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setembro 2019

Variante de significado incerto vus sequenciamento completo do exoma painel genético mutação genética indeterminada alteração no exoma clínico gene DNA

Variante de significado incerto (VUS) o que é?

By | Genética Médica e Genômica | No Comments

Nem todas as alterações genéticas são causadoras de doença genética. A grande maioria das mutações não tem impacto nenhum na saúde ou no desenvolvimento do indivíduos. Muitas mutações podem alterar a sequencia do DNA, mas nem todas alteram a função da proteína.

Frequentemente, as mutações genéticas que poderiam causar uma doença genética são reparadas por certas enzimas antes que o gene seja expresso e uma proteína alterada seja produzida. Cada célula vias de correção a fim de que enzimas reconhecem e reparam erros no DNA. O reparo do DNA é um processo importante na proteção do corpo contra doenças genéticas.

Uma mesma pessoa pode apresentar muitas alterações genéticas, mas nem todas afetam a saúde. Por isto, o diagnóstico de doenças genéticas pode não ser tão fácil. Existem muitas alterações genéticas em que não se sabe exatamente o que afetam o indivíduo. Estas alterações são chamadas de variantes de significado incerto (VUS).

Quando se solicita testes genéticos, como painéis genéticos, sequenciamento completo do exoma e o sequenciamento completo do genoma, às vezes, nenhuma mutação patogênica (causadora de doença) é encontrada. Entretanto, são encontradas diversas alterações em outros genes cuja relação com uma possível doença genética é desconhecida.

Cada situação é vista de forma diferente, uma variante de significado incerto (VUS) nos casos de câncer hereditário pode ser interpretado de uma forma, e nos casos de deficiência intelectual de outra forma. Por isto, os testes genéticos possuem riscos e limitações.

Cada caso deve ser individualizado, e a variante deve ser pesquisada nas diversas bases de dados, como o ClinVar® ou o Varsome®. É um grande desafio durante o diagnóstico de doenças genéticas a real função das variantes encontradas no DNA.

O ideal, antes de ser solicitado, bem como abrir o resultado de um teste genético, deve-se ter uma consulta com médico geneticista, este irá poder interpretar e explicar as alterações encontradas.

E-Gene: V encontro de residentes e geneticistas

By | Congresso e Palestra | No Comments

No dia 28 de setembro de 2019, participei da quinta edição do evento E-Gene, evento focado para os residentes de genética médica e geneticistas, com enfoque acadêmico e de extensão. Nesse evento há o objetivo de ampliar o conhecimento sobre temas específicos da Genética Médica e debater tendências da especialidade.

A minha participação se deu a partir da palestra “Fatores femininos na infertilidade conjugal”, palestra em que falo sobre as principais causas genéticas de infertilidade feminina, e como sempre gosto de apresentar, casos clínicos para instigar a plateia a começar a ter um pensamento genético-clínico de casos de infertilidade, pensando também na avaliação dismorfológica.

Agradeço a comissão organizadora o convite, assim como a oportunidade de compartilhar os conhecimentos em genética médica reprodutiva.

Hipertermia maligna anestesia inalatoria efeito colateral halotano sevoflurano antidoto dantrolene predisposição genética achado incidental farmacogenômica

Hipertermia maligna: anestésico inalatório e seu efeito colateral

By | Doenças Raras | No Comments

Quanto aos efeitos colaterais de anestesias inalatórias, a hipertermia maligna é a mais preocupante. A hipertermia maligna é uma reação grave a determinados medicamentos. Incluem-se alguns medicamentos psiquiátricos e em especial anestésicos inalatórios, como o halotano e sevoflurano.

Quando vai ser realizado algum procedimento invasivo, como uma cirurgia, é necessária a realização de anestesia. A anestesia é um procedimento, utilizando medicamentos, para bloquear temporariamente a dor e a sensibilidade. Especificamente a hipertermia maligna ocorre em resposta aos gases utilizados para anestesia.

Quando utilizada este tipo de anestesia, pessoas em risco de hipertermia maligna podem apresentar febre alta (acima de 40ºC, por isso a hipertermia) rigidez muscular, rabdomiólise (quebra das fibras musculares), acidose e aumento da frequência cardíaca. Se não for iniciado com o antidoto imediatamente, há risco de morte para indivíduos com hipertermia maligna.

A predisposição genética a hipertermia maligna é relativa a mutações nos genes CACNA1S e RYR1. Muitas pessoas nunca saberão que possuem predisposição, a menos que desenvolvam a hipertermia maligna durante um procedimento cirúrgico ou forem identificadas mutações nos genes de predisposição à hipertermia maligna nos achados incidentais de um teste genético ou num teste de farmacogenômica.

O ideal, antes da realização de qualquer procedimento, é sempre perguntar sobre riscos e benefícios da realização do mesmo. Assim como durante a realização de um teste genético, quais seus riscos e benefícios, se há possibilidade de saber sobre os achados incidentais.

Mutação do DNA mitocondrial doença mitocondrial mDNA alteração no movimento diabetes insuficiência renal involução neuropsicomotora convulsão epilepsia

Mutação do DNA mitocondrial e a doença mitocondrial

By | Genética Médica e Genômica | No Comments

O nosso corpo é formado por células, a maior parte do DNA está dentro do núcleo das células, genes, mas também podem estar dentro da mitocondria. A mitocondria é uma estrutura ou organela citoplasmática, ou seja, a parte da célula responsável pela energia da célula.

A pequena parte do DNA que está dentro da mitocôndria é chamado DNA mitocondrial ou mtDNA. Muitos casos em que são herdadas mutações no DNA mitocondrial. A mitocôndria funciona de forma alterada, alterando a forma de produção de energia, o que pode levar, principalmente, a alteração no desenvolvimento, crescimento e função dos órgãos e sistemas do nosso corpo.

A doença mitocondrial, na verdade o grupo das doenças mitocondriais, envolvem múltiplos órgãos e sistemas. O principal efeito da mutação no DNA mitocondrial é em órgãos que necessitam de muita energia, incluindo-se coração, cérebro e músculos.

Apesar da variabilidade de como as doenças mitocondriais se manifestam, manifestam-se com: fraqueza e perda de massa muscular, alteração no movimento, diabetes, insuficiência renal, involução neuropsicomotora, convulsão e epilepsia. Também podem apresentar perda auditiva e alterações oftalmológicas.

Para se suspeitar de uma doença mitocondrial, deve-se ao mínimo ter uma alteração de fundo de olho sugestivo, além de alterações nos órgãos sugestivos de doença mitocondrial. Estas condições em sua maioria não possuem um tipo de tratamento específico. Também há mutações no DNA nuclear que causam doença mitocondrial. 

O ideal, em caso de suspeita de qualquer doença mitocondrial, é a consulta com médico geneticista, bem como a realização dos testes genéticos corretos e realização do aconselhamento genético.

Mutação genética missense sentido trocado deleção inserção frameshift expansão de tripletos mutações genéticas sequenciamento completo do exoma genoma

Mutação genética: quais são os tipos de mutações genéticas?

By | Genética Médica e Genômica | No Comments

O nosso material genético é guardado dentro do núcleo das células. O nosso DNA pode ser alterado de várias formas. Como um livro de receitas, lendo letra por letra, a sequência do DNA pode sofrer mudança, denominada mutação genética. As mutações genéticas podem afetar o indivíduo de várias formas na saúde, e cada gene sofre alteração diferente para as diferentes condições genéticas.

Mutação missense

Uma das mais frequentes ocorre a alteração de uma base ou trinca do DNA, que resulta na alteração de um único aminoácido. Esta troca de proteína pode ou não levar a alteração de proteína.

Mutação nonsense ou “sem sentido”

Neste tipo de mutação, ocorre a alteração de uma base ou trinca do DNA, que resulta criação de um códon de terminalização. O códon de terminalização sinaliza o final da leitura para a produção de uma proteína. Dessa forma, a estrutura da proteína irá ser alterada pela sinalização prematura de sua formação, esta proteína irá funcionar parcialmente ou totalmente. .

Inserção

Como o próprio nome fala, há um acrescimento de uma letra na receita do DNA, o que leva a uma mudança na leitura do DNA, ou como falam, mudança no “frame”. A proteína pode não funcionar normalmente.

Deleção

Ao contrario da inserção, ocorre uma perda de uma letra na leitura do material genético. O que altera a leitura do DNA. Também ocorre uma mudança no “frame”. Em sua maioria produzem uma proteína que pode não funcionar normalmente.

Duplicação

Consiste em uma ou mais cópias da mesma sequencia do DNA, o que muda a estrutura da proteína, e consequentemente pode alterar a função da proteína.

Mutação frameshift

As mutações de inserção, deleção e duplicações normalmente mudam a leitura do DNA, fazendo com que a leitura “frame” altere. A Proteína normalmente não são funcionantes.

Expansão de tripletos

A presença de expansão de tripletos, ocorre quando há várias repetições da trinca de três aminoácidos. Já foi muito explorada no texto sobre o fenômeno da antecipação.

Cada uma dessas alterações pode influenciar a causa, assim como sintomas e sinais das doenças genéticas. O ideal, antes de abrir o resultado de um teste genético, deve-se ter uma consulta com médico geneticista, este irá poder interpretar e explicar as alterações encontradas.

Atrofia ótica tipo 1 OPA1 perda de visão progressiva familiar cegueira progressiva palidez do disco ótico alteração oftalmológica genética oftalmogenética

Atrofia ótica tipo 1: perda de visão progressiva familiar

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A atrofia óptica tipo 1 é uma condição geneticamente determinada associada ao gene OPA1. Esta condição está associada a perda de visão progressiva, iniciada em muitas vezes na infância.

As pessoas com atrofia ótica tipo 1 apresentam perda de campo visual. A partir da diminuição do campo visual, a perda visual começa a ser maior. Normalmente ocorre em ambos os olhos, e a gravidade da perda visual varia muito.

Mesmo pessoas com a mesma mutação no OPA1 e na mesma família podem apresentar gravidade de perda visual diferentes, desde visão subnormal até mesmo cegueira completa.

Além da perda visual progressiva, muitas pessoas com atrofia óptica tipo 1 podem apresentar dificuldade em distinção de cores. Nas primeiras décadas de vida, quando os sintomas são ainda pouco perceptíveis, já é possível observar alterações na retina.

As alterações da retina podem apresentar ainda com degeneração dos nervos óticos. A atrofia ótica decorre da degeneração deste nervo. Com alteração no nervo ótico, responsável por transmitir as informações visuais do olho para o cérebro, resulta em perda progressiva da visão.

A avaliação oftalmológica, quando feito o fundo de olho, é observada alteração/palidez. Este é um outro sinal que sugere a atrofia ótica tipo 1. O diagnóstico etiológico é realizado a partir de teste genético específico.

Esta condição é autossômica dominante, ou seja, pode ser passada de pai para filho, de filho para neto, e assim sucessivamente. Há famílias com muitos indivíduos afetados. Assim como na acondroplasia e na esclerose lateral amiotrófica familiar, pode ser realizada análise embrionária para evitar ocorrência desta doença rara.

O ideal, sempre frente a um caso com atrofia ótica tipo 1, é necessária a avaliação com médico geneticista para realização do aconselhamento genético, bem como definição do melhor manejo, estimativa de risco e poder oferecer possibilidades de tratamento aos pacientes.

Créditos da imagem: autorização de modelo arquivada com a Shutterstock, Inc.

Achados incidentais são alterações genéticas observadas no sequenciamento completo do exoma ou genoma que não estão ligadas a doença inicialmente pesquisada

Achados incidentais: quando o teste genético responde outras perguntas

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Assim como muitas coisas na medicina, muitas vezes buscamos um profissional para responder perguntas, e estas podem vir com outras respostas. Por exemplo, pode ser feito um simples hemograma, em que suspeita-se de uma infecção de garganta, e a pessoa pode descobrir uma anemia.

Quanto falamos de testes genéticos, muitos desses testes podem fornecer informações sobre os genes e suas variantes em um gene não relacionado a pergunta inicial do teste. Essa informação adicional que não perguntamos são os achados incidentais, ou incidentalomas.

Durante a consulta com médico geneticista, este solicita um teste genético para uma condição genética ou uma síndrome. Este teste pode sequenciar um ou mais genes associados ao quadro clínico do indivíduo, os chamados painéis genéticos.

Entretanto, quando a dúvida do quadro clínico, ou quando não vale a pena investir em um painel genético, é solicitado o sequenciamento completo do exoma ou do genoma. Utilizando-se do mais próximo do “mapeamento genético completo do indivíduo” ou exoma, é possível encontrar uma resposta ou não ao quadro clínico.

Concomitantemente a isso, este teste encontra variantes associadas a condições diferentes do quadro clínico. São condições associadas a predisposição genética a uma doença. Um exemplo é a investigação para deficiência intelectual ou autismo, em que encontra-se uma mutação no gene BRCA2, associado a síndrome de câncer de mama e ovário hereditário.

O colégio americano de genética médica e genômica (ACMG) muitas vezes se preocupou com os achados incidentais de testes genéticos. Sugerindo uma lista de 59 genes associados a condições que não estavam diretamente ligada ao quadro clínico do indivíduo.

No Brasil, a Sociedade Brasileira de Genética Médica e Genômica (SBGM), em associação com projeto diretrizes da Associação Médica Brasileira (AMB), recomendou a informação dos achados incidentais seguindo a ACMG.

As informações dos achados incidentais encontradas em testes genéticos podem ser de importância valiosa, pois tem como objetivo impedir a ocorrência de doenças como câncer ou hipertermia maligna numa anestesia inalatória.

Via de regra, no Brasil, as pessoas preferem saber sobre os achados incidentais, mesmo que a notícia sobre uma potencial doença possa elevar os custos do tratamento. Mas essa decisão de saber ou não sobre os achados incidentais é decisão do paciente.

Na dúvida, sempre procure um médico geneticista antes da realização de quaisquer teste genético. Também pergunte durante a realização da coleta e assinatura do termo de consentimento, se o laboratório oferece a avaliação dos achados incidentais.

Consulta com médico geneticista; solicitação de exames complementares; diagnóstico de doenças genéticas; testes diagnósticos.

Quais são os exames complementares do médico geneticista?

By | Genética Médica e Genômica | No Comments

A consulta com médico geneticista é bem extensa. Inicia-se com uma consulta médica, um exame físico detalhado e a solicitação de exames complementares. Quando se fala em exames complementares, existem os exames genéticos, entretanto neste artigo irei falar apenas dos exames de imagem e outros não genéticos.

Na investigação da deficiência intelectual, transtorno do espectro autista e dos quadro sindrômicos de um modo geral, sempre é solicitado alguns exames complementares:

  1. Ressonância nuclear magnética: observa-se todo o cérebro, buscando alterações do sistema nervoso central, como a hidrocefalia, agenesia de corpo caloso e outras.
  2. Ecocardiograma: observa-se o coração, procurando alguma cardiopatia congênita ou outra alteração em grandes vasos como a coarctação da aorta e a dilatação do arco aórtico;
  3. Ultrassonografia de abdome total: observa-se o abdome de modo geral, sempre avaliando se há alguma alteração em algum órgão abdominal;
  4. BERA e/ou audiometria: avaliação relativa a audição, observando se há ou não alguma alteração audiológica.

Em outros casos são necessários exames complementares específicos, entretanto na avaliação genético-clínica no estudo das doenças raras, em geral, se solicita estes exames. A investigação é sempre individualizada, e cada caso é um caso.

O ideal é sempre dar liberdade ao médico geneticista entender e avaliar quais os melhores exames complementares relativos ao seu caso. Nem sempre todos os pacientes saem com listas e listas de exames.

O mais importante da consulta com médico geneticista é você entender o que cada exame significa e o porquê foi solicitado. O aconselhamento genético como processo necessita do seu completo entendimento do individuo sobre a doença genética.

Talassemia beta: hemoglobinopatia hereditária, inicia na infância, transfusão de sangue, triagem neonatal, análise de embrião, transplante de medula.

Talassemia beta: hemoglobinopatia hereditária mediterrânea

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A talassemia beta é uma das doenças do grupo das hemoglobinopatias, semelhante a anemia falciforme. Estas condições afetam a hemoglobina. A hemoglobina é a molecular que está presente nos glóbulos vermelhos, ou hemácias. As pessoas com talassemia beta apresentam a produção de hemoglobina. A hemoglobina é a proteína que contém ferro nos glóbulos vermelhos que transporta oxigênio para as células em todo o corpo.

A talassemia beta apresenta-se com sinais e sintomas aparecendo nos primeiros 2 anos de vida, é uma das doenças detectadas no teste do pezinho. As crianças desenvolvem anemia, e além disso correm risco de vida. A presença da formação inadequada de hemoglobina leva a não ganharem peso e não crescem na taxa esperada. Também é observada a icterícia, com pele e olhos amarelados.

Na adolescência, muitos casos chegam a apresentar puberdade atrasada. Além disso, alguns indivíduos com talassemia beta apresentam-se com baço, fígado e coração de tamanho maior que o esperado.

Em casos mais graves, em indivíduos com talassemia beta é necessário transfusões sanguíneas freqüentes para suprir a anemia. Esse excesso de transfusões sanguíneas podem levar a um acúmulo de ferro no organismo, resultando em problemas de fígado, coração e hormônios.

Hoje, o único tratamento curativo para talassemia beta é o transplante de medula. Infelizmente é muito difícil encontrar doadores compatíveis. Já é possível a realização de análise embrionária com seleção de embriões compatíveis, semelhante ao que ocorre a anemia falciforme.

O ideal, sempre frente a um caso com talassemia beta, é a avaliação com médico geneticista para realização do aconselhamento genético, bem como definição do melhor manejo, estimativa de risco e poder oferecer possibilidades de tratamento curativo aos pacientes.

Predisposição genética a uma doença é quando há uma probabilidade aumentada de desenvolver uma determinada doença a partir da genética do indivíduo.

Predisposição genética a uma doença: o que é?

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A predisposição genética a uma doença ocorre quando há uma probabilidade aumentada de desenvolver uma determinada doença a partir da genética do indivíduo. Também é chamada, menos frequentemente de suscetibilidade genética.

A predisposição genética é decorrente de diversas variações genéticas ou mutações gênicas  específicas. Em muitos casos, geralmente, são herdadas dos pais. A presença dessas alterações genéticas são fatores de risco que contribuem para o desenvolvimento de uma doença, mas não é, isoladamente, a causa.

Existem pessoas, inclusive, que possuem uma variação genética predisponente nunca manifesta a doença. Enquanto outras, mesmo dentro da mesma família há muitas pessoas com a mesma doença.

A presença de mutações genéticas, podem ter efeitos grandes ou pequenos na probabilidade de desenvolver uma doença específica. O melhor exemplo é o caso das mutações no gene BRCA1 e BRCA2, no caso, a síndrome de câncer de mama e ovário hereditário.

Nesta síndrome de predisposição ao câncer, ocorre um aumento do risco de câncer. O mesmo vale para as mutações da protrombina e do fator V de Leiden, em que há risco aumentado para ocorrer trombose venosa profunda (TVP). Mesmo indivíduos com trombofilia podem passar a vida inteira sem ocorrer nenhum episódio tromboembólico.

As doenças comuns ou complexas possuem uma contribuição de todas as mutações genéticas em múltiplos genes. Cada gene possui um pequeno efeito, que podem em conjunto levar a suscetibilidade a doenças como obesidade, diabetes, doenças cardíacas e transtornos mentais.

Sempre se deve levar em consideração fatores ambientais e estilo de vida. Embora as doenças comuns ou complexas são descritas como multifatoriais, a composição genética do individuo não pode ser alterada, mas modificações ambientais e estilo de vida podem reduzir o risco de ocorrência destas doenças.

Para uma avaliação mais completa é sempre necessária avaliações periódicas com clínico geral, bem como nas diversas especialidades. A avaliação genética pode auxiliar, entretanto, testes genéticos indiscriminados, bem como aqueles com pouca evidencia científica não são boas ferramentas para prevenção de doenças.