Genética Médica e Genômica

Na genética médica, um termo muito comum é o cromossomo. Na explicação sobre o cariótipo, sempre chega na informação do que seria um cromossomo. De forma muito simples, todo corpo é formado por células. Célula é como se fosse um tijolo, e as pessoas como um grande prédio. No núcleo da célula estão o nosso material genético, ou o nosso DNA. O DNA é uma fita, muito fina, que ao ser enrolada, se compacta em uma estrutura denominada cromossomo.

Dessa forma, no núcleo de cada célula humana, a molécula de DNA é guardada e empacotada em uma estrutura de um cromossomo. Cada cromossomo é composto de DNA que está milhares de vezes enrolado em si mesmo, em torno de uma outra estrutura, denominada histonas.

Os cromossomos só são vistos durante a divisão celular, mais especificamente na fase de metáfase. Quando a célula não está se dividindo, os cromossomos não são visíveis no núcleo da célula, mesmo utilizando microscópios óticos de última geração.

Durante a divisão celular, para proteger o nosso DNA, o nosso corpo faz com que este se enrole mais ainda. O DNA torna-se mais compactado durante a divisão celular, e a partir daí pode ser visto em um microscópio. O cariótipo com banda G, ou cariótipo convencional é observado durante uma pausa da divisão celular. Muito do que se sabe sobre os cromossomos é realizado a partir da visualização das metáfases na divisão celular.

Cada cromossomo é composto por diversas partes. O ponto central do cromossomo, como se fosse um cinto de constrição, é chamado centrômero. O centrômero divide o cromossomo em duas partes, ou “braços”. O braço curto do cromossomo é rotulado como “braço p”, do francês, petit ou pequeno.

Já o outro braço do cromossomo é denominado de como “braço q”, por ser a letra depois do “p”. A localização do centrômero em cada cromossomo dá ao cromossomo sua forma característica e pode ser usada para ajudar a descrever a localização de genes específicos. A espécie humana tem um total de 23 pares de cromossomos, sendo 22 cromossomos autossomos e um par de cromossomos sexuais.

O ideal é sempre buscar um médico geneticista para solicitação de exames de genética, bem como a realização do aconselhamento genético.

Caros leitores, hoje recebi da Sociedade Brasileira de Genética Médica e Genômica (SBGM), em parceria ao conselho federal de medicina (CFM), o livro digitalizado, ou e-book, Genética médica para não especialistas.

Este livro “Genética Médica para não especialistas” foi feito por uma equipe de médicos geneticistas, docentes de diversas universidades conceituadas no Brasil, com intuito de divulgar a especialidade genética médica para outras especialidades e médicos generalistas. Duranto o ano passsado, o CFM realizou uma serie de webnarios, ou seminários online, para educação médica continuada em genética médica.

Sabemos que existe uma deficiência no ensino da genética médica nas graduações em medicina no Brasil, e este e-book Genética médica para não especialistas é um marco, visto que durante anos, muitos médicos não conheciam a genética médica como especialidade médica.

Com o objetivo de educação médica continuada, e poder propagar a genética médica como especialidade médica. Este E-Book melhor explicar os quatro temas principais em genética: deficiência intelectual, malformações congênitas, doenças genéticas de acometimento tardio e erros inatos do metabolismo.

É uma livro “Genética Médica para não especialistas” de leitura fácil, agradável, e que certamente auxiliará muitos médicos não especialistas a entenderem melhor a genética médica.

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A busca por suas origens é o primeiro grande passo de qualquer indivíduo. Todos um dia já passaram pela situação de realizar uma arvore genealógica. Buscar por seus antepassados e as origens de sua família faz parte do desenvolvimento de qualquer indivíduo, e a genética pode auxiliar nesta árdua missão, com o teste de ancestralidade.

O teste genético de ancestralidade, ou simplesmente teste de ancestralidade, é um teste genético em que as pessoas interessadas em história familiar (genealogia) obtêm informação além do que podem aprender com parentes ou da documentação em cartórios.

O teste genético de ancestralidade avalia a variações do DNA pode fornecer pistas sobre a origem dos ancestrais de uma pessoa e sobre as relações entre as famílias. Certos padrões de variação no DNA são partilhados entre pessoas de determinados grupos populacionais.

Quanto maior o grau de parentesco entre dois indivíduos, duas famílias ou duas populações, mais padrões de variação de DNA eles poderiam compartilhar.

O teste genético de ancestralidade possui muitas limitações e pouca aplicabilidade clínica. Os serviços que oferecem o teste genético de ancestralidade comparam os resultados do teste genético de um indivíduo a diferentes bancos de dados de testes anteriores. De acordo com o banco de dados, as estimativas de grupo populacional podem não ser consistentes de um serviço para outro.

Não é necessário saber muito sobre história para saber que a maioria das populações humanas migrou muitas vezes ao longo de sua história e se misturou a grupos próximos. As estimativas de grupo populacional baseadas em testes genéticos podem diferir das expectativas de um indivíduo.

Em grupo populacional mais restrito, possui menor variabilidade genética, devido ao tamanho do grupo e à história, a maioria dos membros possui muitas variações do DNA em comum. Por exemplo, devido à baixa variabilidade genética, pode ser difícil distinguir pessoas que têm um ancestral comum relativamente recente, como primos em quinto grau, do grupo como um todo.

O teste genético de ancestralidade é oferecido por várias empresas, especialmente no exterior, no modelo teste genético direto ao consumidor (ver link). Entretanto estes testes genéticos não são utilizados na prática clínica, possuem finalidade mais “recreativa” do que um teste genético em que vai mudar a saúde de um indivíduo; vide os testes genéticos que são utilizados para provar ser judeu (ver link).

Como todo teste genético, reforço a necessidade do aconselhamento genético e avaliação de um médico geneticista para ser realizado.

O teste genético direto ao consumidor são comercializados diretamente aos clientes via televisão, anúncios impressos ou pela Internet, e os testes podem ser comprados on-line ou em lojas, incluindo farmácias e supermercados.

Na prática médica, exames complementares são solicitados por profissionais de saúde, como médicos, enfermeiros, nutricionistas, aconselhadores genéticos. A equipe multiprofissional determina quais exames são necessários. Solicitam o teste genético de um laboratório, coletam e enviam a amostra, interpretam os resultados do teste e compartilham os resultados com o paciente.

O teste genético direto ao consumidor, os clientes enviam à empresa uma amostra de sangue ou saliva, e recebem seus resultados diretamente de um site seguro ou em um relatório por escrito. Não há intermediários e não há aconselhamento genético.

O teste genético direto ao consumidor fornece às pessoas acesso a suas informações genéticas sem necessariamente envolver um profissional de saúde. No exterior, atualmente, há dezenas de empresas oferecem testes genéticos diretos ao consumidor para diversas finalidades.

O teste genético direto ao consumidor mais popular utilizam as variantes genéticas para fazer previsões sobre a saúde, fornecer informações sobre traços comuns e oferecer pistas sobre a ancestralidade de uma pessoa.

O número de empresas que fornecem testes genéticos diretos ao consumidor está crescendo, juntamente com a variedade de condições de saúde e características cobertas por esses testes.

Sempre defendo a tese de que antes de a realização de qualquer teste genético, deve ser realizado aconselhamento genético pré e pós-teste genético, alem de uma indicação formal de um médico geneticista.

Infelizmente, mesmo no exterior, há pouca regulamentação dos laboratórios que vendem teste genético direto ao consumidor. É importante avaliar a qualidade dos serviços disponíveis antes de realizar qualquer teste. No Brasil não há regulamentação quanto a estes testes e não são facilmente encontrados para compra.

Aumento de heterocromatina, inversão do nove, aumento da região de satélite são resultados comuns no cariótipo. O cariótipo com banda G é o exame de genética mais solicitado, em diversas situações. Nas perdas gestacionais (ver link para: trombofilia, alteração de cariótipo dos pais, alteração de tireóide, gestação anembrionada, luto materno e luto paterno), no estudo das doenças raras, deficiência intelectual, autismo, trissomias, em especial a síndrome de Down, dentre outros.

Antes da solicitação do cariótipo com banda G, deve-se realizar o aconselhamento genético para explicar para que serve e o que é o cariótipo com banda G. Assim como muitos exames, existem resultados que podem assustar à primeira vista. Um deles é o aumento da heterocromatina nos cromossomos 1, 9, 16 e Y.

Um cromossomo é dividido em eucromatina, ou seja, a região codificante do material genético e a heterocromatina, em que não tem material codificante. O aumento da heterocromatina ou sua diminuição é quando na avaliação ao microscópio, a heterocromatina encontra-se aumentada, formando dois cromossomos heteromórficos.

Apesar dos nomes serem muito técnicos, esse resultado é uma variação da normalidade, e inclusive nos últimos manuais de laudo de cariótipo, não devem mais ser citados. Este resultado gera dúvida em outras especialidades, em especial na ginecologia e obstetrícia, durante a investigação de dificuldade para engravidar e nas perdas gestacionais.

Outra variante do cariótipo com banda G são as inversões. A inversão pericêntrica do nove é muito frequente. Mais de 1% da população possui esta “alteração”, entretato, estudos comprovam que não há associação entre a inversão pericêntrica do nove ou de outro cromossomo e alguma patologia, ou seja, são variações da normalidade.

O mesmo é para aumento da região de satélites dos cromossomos acrocêntricos (13,14,15,21 e 22). Também são variações da normalidade e não devem ser considerados no estudo de alguma condição, infertilidade ou abortamento habitual.

Vale ressaltar que o exame do cariótipo com banda G é um exame de genética e necessita de um médico geneticista para que haja a devida avaliação genético-clínica, a indicação e posterior a devida interpretação. Para que o diagnóstico correto seja feito e aconselhamento genético seja efetivo.

Muitas vezes o convênio nega exames de genética, ainda mais quando não é solicitado por médico geneticista. Exames genéticos na saúde suplementar são de uso restrito. A primeira inclusão de exames genéticos na saúde suplementar entrou na resolução normativa RN nº 338/2013, a partir 2014. Antes desta resolução apenas o cariótipo era coberto.

Os exames genéticos exigem além do conhecimento técnico destas tecnologias, a realização de aconselhamento genético antes e após o teste genético ser realizado. Até mesmo exames mais simples e consagrados é necessário a realização do aconselhamento genético.

Muitas vezes os exames genéticos podem levar a um diagnóstico de uma condição. Entretanto muitas vezes estes exames podem levar a dúvidas e até mesmo informações não solicitadas.

Observando as vantagens e as desvantagens dos exames genéticos, e suas necessidades, além do uso racional destas tecnologias, a Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS), restringiu a cobertura obrigatória destes exames mediante solicitação apenas realizadas por médico geneticista.

Desta forma a ANS na ocasião da RN nº 338/2013 lançou a Nota N.º 876/2013/GEAS/GGRAS/DIPRO/ANS, está descrito:

“O objetivo do estabelecimento dos critérios para os 22 itens abaixo listados é o uso adequado das tecnologias nos procedimentos, já constantes do rol “Análise molecular de DNA” e “Pesquisa de Microdeleções e Microduplicações por FISH”, permitindo a elegibilidade de pacientes que irão se beneficiar desses procedimentos e a utilização desses recursos de forma racional. Para tanto, fica definida a utilização dos procedimentos, conforme o Anexo da presente nota.”

Desde então nas resoluções normativas seguintes 387/2015 e 428/2017 (atual), fica descrito no primeiro caput do item nº 110 “Análise molecular de DNA; pesquisa de microdeleções/microduplicações por FISH (fluorescence in situ hybridization); instabilidade de microssatélites (MSI), detecção por PCR, bloco de parafina.” subitem 1. “Cobertura obrigatória quando for solicitado por um geneticista clínico”.

Vale ressaltar que não são todos os exames genéticos que tem cobertura pela ANS, e não é porque o médico geneticista solicitou que o convênio irá realizar, existem critérios bem estabelecidos para tal. Quando o paciente procura um médico geneticista para essa “troca de pedido de exame”, nem sempre acontece. Primeiro será realizada uma avaliação genético-clínica e após se necessário será realizado o pedido.

Dessa forma, no dia-a-dia do médico geneticista há essa demanda, entretanto com a devida avaliação genético-clínica e a realização do aconselhamento genético, será utilizado de forma racional e adequada para cada caso a realização dos exames de genética.

O Cariótipo com banda G, CGH-Array, SNP-Array, FISH são exames frequentes solicitados na genética médica. São os chamados exames de citogenética. A citogenética é o estudo dos cromossomos e seu papel na hereditariedade. É avaliado a forma, o número as características sobre cromossomos.

A citogenética compõe o estudo da estrutura e composição dos cromossomos, incluindo os métodos que o geneticista utiliza para analisar cromossomos. Além de alterações nos cromossomos associadas à doença, os papéis que os cromossomos desempenham na determinação do sexo e mudanças nos cromossomos durante a evolução.

O que são cromossomos? São estruturas encontradas no núcleo da célula. Eles guardam e protegem a informação genética. Os cromossomos são compostos de: DNA e proteína combinados. Cada cromossomo contém muitos genes. Como sempre falo aos pacientes, todo mundo é metade da mãe e metade do pai, por isso os cromossomos vêm em pares. São numerados de 1-22 (autossomos); X e Y (sexuais).

Na investigação de diversas etiologias, é necessário lançar mão de testes genéticos, em especial na dismorfologia/doenças raras, estudo da deficiência intelectual, das perdas gestacionais de repetição e da infertilidade conjugal. Vamos falar sobre os exames:

1. Cariótipo convencional com banda G de sangue periférico (TUSS: 40.50.10.51): este teste avalia os cromossomos em número, forma e distribuição. É o exame que avalia se há por exemplo trissomia livre do cromossomo 21 (na síndrome de Down). É o exame base de toda a genética, mas tem grandes limitações: depender de cultura celular, depende de citogeneticista experiente e baixa resolução.
2. Hibridização por fluorescência in situ (FISH) (TUSS: 40.50.32.32): este teste visa regiões específicas de todo o genoma. Por exemplo o FISH para X e Y na avaliação de síndrome de Turner, ou pesquisa da deleção do 22q11.2 na síndrome de Di George. Deve-se ter em mente que o médico geneticista tem uma hipótese diagnóstica específica. Não necessita de cultura e pode ser utilizado para avaliação de mosaiismo.
3. Pesquisa de microrrerranjos por hibridização genômica comparativa (CGH-Array) (TUSS: 40.50.32.40): este exame visa o rastreamento pré ou pós natal de todo o genoma em busca de alterações cromossômicas submicroscópicas, ou seja, que o cariótipo convencional não consegue visualizar. É o padrão-ouro no exterior para avaliação de deleções e duplicações cromossômicas.
4. Pesquisa de microrrerranjos por polimorfismos de nucleotídeo único (SNP-Array) (TUSS: 40.50.32.40): é muito semelhante ao CGH-Array, a única diferença é a técnica laboratorial e a resolução.

O ideal sempre que estiver frente a solicitação destes testes genéticos é entender para serve, quais suas limitações e quais seriam as implicações dos diagnósticos a serem pesquisados. Sempre devem ser solicitados por médico geneticista, pois apenas este e interpretar os testes genéticos e realizar o aconselhamento genético.