Genética Médica e Genômica

Nem todas as alterações genéticas são causadoras de doença genética. A grande maioria das mutações não tem impacto nenhum na saúde ou no desenvolvimento do indivíduos. Muitas mutações podem alterar a sequencia do DNA, mas nem todas alteram a função da proteína.

Frequentemente, as mutações genéticas que poderiam causar uma doença genética são reparadas por certas enzimas antes que o gene seja expresso e uma proteína alterada seja produzida. Cada célula vias de correção a fim de que enzimas reconhecem e reparam erros no DNA. O reparo do DNA é um processo importante na proteção do corpo contra doenças genéticas.

Uma mesma pessoa pode apresentar muitas alterações genéticas, mas nem todas afetam a saúde. Por isto, o diagnóstico de doenças genéticas pode não ser tão fácil. Existem muitas alterações genéticas em que não se sabe exatamente o que afetam o indivíduo. Estas alterações são chamadas de variantes de significado incerto (VUS).

Quando se solicita testes genéticos, como painéis genéticos, sequenciamento completo do exoma e o sequenciamento completo do genoma, às vezes, nenhuma mutação patogênica (causadora de doença) é encontrada. Entretanto, são encontradas diversas alterações em outros genes cuja relação com uma possível doença genética é desconhecida.

Cada situação é vista de forma diferente, uma variante de significado incerto (VUS) nos casos de câncer hereditário pode ser interpretado de uma forma, e nos casos de deficiência intelectual de outra forma. Por isto, os testes genéticos possuem riscos e limitações.

Cada caso deve ser individualizado, e a variante deve ser pesquisada nas diversas bases de dados, como o ClinVar® ou o Varsome®. É um grande desafio durante o diagnóstico de doenças genéticas a real função das variantes encontradas no DNA.

O ideal, antes de ser solicitado, bem como abrir o resultado de um teste genético, deve-se ter uma consulta com médico geneticista, este irá poder interpretar e explicar as alterações encontradas.

O nosso corpo é formado por células, a maior parte do DNA está dentro do núcleo das células, genes, mas também podem estar dentro da mitocondria. A mitocondria é uma estrutura ou organela citoplasmática, ou seja, a parte da célula responsável pela energia da célula.

A pequena parte do DNA que está dentro da mitocôndria é chamado DNA mitocondrial ou mtDNA. Muitos casos em que são herdadas mutações no DNA mitocondrial. A mitocôndria funciona de forma alterada, alterando a forma de produção de energia, o que pode levar, principalmente, a alteração no desenvolvimento, crescimento e função dos órgãos e sistemas do nosso corpo.

A doença mitocondrial, na verdade o grupo das doenças mitocondriais, envolvem múltiplos órgãos e sistemas. O principal efeito da mutação no DNA mitocondrial é em órgãos que necessitam de muita energia, incluindo-se coração, cérebro e músculos.

Apesar da variabilidade de como as doenças mitocondriais se manifestam, manifestam-se com: fraqueza e perda de massa muscular, alteração no movimento, diabetes, insuficiência renal, involução neuropsicomotora, convulsão e epilepsia. Também podem apresentar perda auditiva e alterações oftalmológicas.

Para se suspeitar de uma doença mitocondrial, deve-se ao mínimo ter uma alteração de fundo de olho sugestivo, além de alterações nos órgãos sugestivos de doença mitocondrial. Estas condições em sua maioria não possuem um tipo de tratamento específico. Também há mutações no DNA nuclear que causam doença mitocondrial. 

O ideal, em caso de suspeita de qualquer doença mitocondrial, é a consulta com médico geneticista, bem como a realização dos testes genéticos corretos e realização do aconselhamento genético.

O nosso material genético é guardado dentro do núcleo das células. O nosso DNA pode ser alterado de várias formas. Como um livro de receitas, lendo letra por letra, a sequência do DNA pode sofrer mudança, denominada mutação genética. As mutações genéticas podem afetar o indivíduo de várias formas na saúde, e cada gene sofre alteração diferente para as diferentes condições genéticas.

Mutação missense

Uma das mais frequentes ocorre a alteração de uma base ou trinca do DNA, que resulta na alteração de um único aminoácido. Esta troca de proteína pode ou não levar a alteração de proteína.

Mutação nonsense ou “sem sentido”

Neste tipo de mutação, ocorre a alteração de uma base ou trinca do DNA, que resulta criação de um códon de terminalização. O códon de terminalização sinaliza o final da leitura para a produção de uma proteína. Dessa forma, a estrutura da proteína irá ser alterada pela sinalização prematura de sua formação, esta proteína irá funcionar parcialmente ou totalmente. .

Inserção

Como o próprio nome fala, há um acrescimento de uma letra na receita do DNA, o que leva a uma mudança na leitura do DNA, ou como falam, mudança no “frame”. A proteína pode não funcionar normalmente.

Deleção

Ao contrario da inserção, ocorre uma perda de uma letra na leitura do material genético. O que altera a leitura do DNA. Também ocorre uma mudança no “frame”. Em sua maioria produzem uma proteína que pode não funcionar normalmente.

Duplicação

Consiste em uma ou mais cópias da mesma sequencia do DNA, o que muda a estrutura da proteína, e consequentemente pode alterar a função da proteína.

Mutação frameshift

As mutações de inserção, deleção e duplicações normalmente mudam a leitura do DNA, fazendo com que a leitura “frame” altere. A Proteína normalmente não são funcionantes.

Expansão de tripletos

A presença de expansão de tripletos, ocorre quando há várias repetições da trinca de três aminoácidos. Já foi muito explorada no texto sobre o fenômeno da antecipação.

Cada uma dessas alterações pode influenciar a causa, assim como sintomas e sinais das doenças genéticas. O ideal, antes de abrir o resultado de um teste genético, deve-se ter uma consulta com médico geneticista, este irá poder interpretar e explicar as alterações encontradas.

Assim como muitas coisas na medicina, muitas vezes buscamos um profissional para responder perguntas, e estas podem vir com outras respostas. Por exemplo, pode ser feito um simples hemograma, em que suspeita-se de uma infecção de garganta, e a pessoa pode descobrir uma anemia.

Quanto falamos de testes genéticos, muitos desses testes podem fornecer informações sobre os genes e suas variantes em um gene não relacionado a pergunta inicial do teste. Essa informação adicional que não perguntamos são os achados incidentais, ou incidentalomas.

Durante a consulta com médico geneticista, este solicita um teste genético para uma condição genética ou uma síndrome. Este teste pode sequenciar um ou mais genes associados ao quadro clínico do indivíduo, os chamados painéis genéticos.

Entretanto, quando a dúvida do quadro clínico, ou quando não vale a pena investir em um painel genético, é solicitado o sequenciamento completo do exoma ou do genoma. Utilizando-se do mais próximo do “mapeamento genético completo do indivíduo” ou exoma, é possível encontrar uma resposta ou não ao quadro clínico.

Concomitantemente a isso, este teste encontra variantes associadas a condições diferentes do quadro clínico. São condições associadas a predisposição genética a uma doença. Um exemplo é a investigação para deficiência intelectual ou autismo, em que encontra-se uma mutação no gene BRCA2, associado a síndrome de câncer de mama e ovário hereditário.

O colégio americano de genética médica e genômica (ACMG) muitas vezes se preocupou com os achados incidentais de testes genéticos. Sugerindo uma lista de 59 genes associados a condições que não estavam diretamente ligada ao quadro clínico do indivíduo.

No Brasil, a Sociedade Brasileira de Genética Médica e Genômica (SBGM), em associação com projeto diretrizes da Associação Médica Brasileira (AMB), recomendou a informação dos achados incidentais seguindo a ACMG.

As informações dos achados incidentais encontradas em testes genéticos podem ser de importância valiosa, pois tem como objetivo impedir a ocorrência de doenças como câncer ou hipertermia maligna numa anestesia inalatória.

Via de regra, no Brasil, as pessoas preferem saber sobre os achados incidentais, mesmo que a notícia sobre uma potencial doença possa elevar os custos do tratamento. Mas essa decisão de saber ou não sobre os achados incidentais é decisão do paciente.

Na dúvida, sempre procure um médico geneticista antes da realização de quaisquer teste genético. Também pergunte durante a realização da coleta e assinatura do termo de consentimento, se o laboratório oferece a avaliação dos achados incidentais.

A consulta com médico geneticista é bem extensa. Inicia-se com uma consulta médica, um exame físico detalhado e a solicitação de exames complementares. Quando se fala em exames complementares, existem os exames genéticos, entretanto neste artigo irei falar apenas dos exames de imagem e outros não genéticos.

Na investigação da deficiência intelectual, transtorno do espectro autista e dos quadro sindrômicos de um modo geral, sempre é solicitado alguns exames complementares:

1. Ressonância nuclear magnética: observa-se todo o cérebro, buscando alterações do sistema nervoso central, como a hidrocefalia, agenesia de corpo caloso e outras.
2. Ecocardiograma: observa-se o coração, procurando alguma cardiopatia congênita ou outra alteração em grandes vasos como a coarctação da aorta e a dilatação do arco aórtico;
3. Ultrassonografia de abdome total: observa-se o abdome de modo geral, sempre avaliando se há alguma alteração em algum órgão abdominal;
4. BERA e/ou audiometria: avaliação relativa a audição, observando se há ou não alguma alteração audiológica.

Em outros casos são necessários exames complementares específicos, entretanto na avaliação genético-clínica no estudo das doenças raras, em geral, se solicita estes exames. A investigação é sempre individualizada, e cada caso é um caso.

O ideal é sempre dar liberdade ao médico geneticista entender e avaliar quais os melhores exames complementares relativos ao seu caso. Nem sempre todos os pacientes saem com listas e listas de exames.

O mais importante da consulta com médico geneticista é você entender o que cada exame significa e o porquê foi solicitado. O aconselhamento genético como processo necessita do seu completo entendimento do individuo sobre a doença genética.

A predisposição genética a uma doença ocorre quando há uma probabilidade aumentada de desenvolver uma determinada doença a partir da genética do indivíduo. Também é chamada, menos frequentemente de suscetibilidade genética.

A predisposição genética é decorrente de diversas variações genéticas ou mutações gênicas  específicas. Em muitos casos, geralmente, são herdadas dos pais. A presença dessas alterações genéticas são fatores de risco que contribuem para o desenvolvimento de uma doença, mas não é, isoladamente, a causa.

Existem pessoas, inclusive, que possuem uma variação genética predisponente nunca manifesta a doença. Enquanto outras, mesmo dentro da mesma família há muitas pessoas com a mesma doença.

A presença de mutações genéticas, podem ter efeitos grandes ou pequenos na probabilidade de desenvolver uma doença específica. O melhor exemplo é o caso das mutações no gene BRCA1 e BRCA2, no caso, a síndrome de câncer de mama e ovário hereditário.

Nesta síndrome de predisposição ao câncer, ocorre um aumento do risco de câncer. O mesmo vale para as mutações da protrombina e do fator V de Leiden, em que há risco aumentado para ocorrer trombose venosa profunda (TVP). Mesmo indivíduos com trombofilia podem passar a vida inteira sem ocorrer nenhum episódio tromboembólico.

As doenças comuns ou complexas possuem uma contribuição de todas as mutações genéticas em múltiplos genes. Cada gene possui um pequeno efeito, que podem em conjunto levar a suscetibilidade a doenças como obesidade, diabetes, doenças cardíacas e transtornos mentais.

Sempre se deve levar em consideração fatores ambientais e estilo de vida. Embora as doenças comuns ou complexas são descritas como multifatoriais, a composição genética do individuo não pode ser alterada, mas modificações ambientais e estilo de vida podem reduzir o risco de ocorrência destas doenças.

Para uma avaliação mais completa é sempre necessária avaliações periódicas com clínico geral, bem como nas diversas especialidades. A avaliação genética pode auxiliar, entretanto, testes genéticos indiscriminados, bem como aqueles com pouca evidencia científica não são boas ferramentas para prevenção de doenças.

Uma consulta com médico geneticista, ou simplesmente, aconselhamento genético, é um serviço de saúde em que o indivíduo obtém informações e apoio e está indicada a pessoas que têm, ou podem estar em risco de alguma condição genética.

Durante uma consulta, o médico geneticista pode consultar com um indivíduo, um casal ou famílias inteiras a fim de para discutir diagnosticar, confirmar ou descartar uma condição geneticamente determinada. Por fim poder oferecer riscos genéticos.

A consulta com médico geneticista envolve, como qualquer outra especialidade, desde o ouvir o paciente, o exame físico completo e a solicitação de testes genéticos específicos para cada caso. Não são todas as pessoas que tem indicação de realização de testes genéticos, e muitos deles inclusive possuem cobertura pelos convênios.

Após o diagnóstico, é realizada a apresentação do prognóstico, ou seja, como será a história natural da doença genética, quais as possibilidades terapêuticas. A consulta com médico geneticista é pela Associação Médica Brasileira (AMB), uma das mais demoradas, estimando-se pelo menos uma hora de consulta, e podendo inclusive a ser mais do que isso.

As consultas em genética ocorrem na maioria das vezes em consultório médico e menos frequentemente em hospitais, a especialidade genética médica é muito ambulatorial, sendo a atividade hospitalar muito restrita, especialmente a avaliações de interconsultas/pareceres de outras especialidades.

Durante minhas consultas, tento sempre utilizar de linguagem simples, uso de exemplos lúdicos para poder transmitir bem a mensagem do que é a doença genética e como esta vai mudar a vida do indivíduo. Também utilizo muito de empatia, ou seja, me colocar no lugar do outro, independentemente da situação, visto que um atendimento humanizado é fundamental para uma boa relação médico-paciente.

Durante o cuidado de saúde, muitas vezes é necessário uso de remédios e fármacos. Sempre se tenta individualizar o tratamento, para que ele seja específico do indivíduo. Com este intuito, utilizando-se de ferramentas de análise do material genético do indivíduo, iniciou-se o estudo da farmacogenômica.

A farmacogenômica utiliza os conceitos de como os genes poderiam afetar a resposta do indivíduo a algum medicamento. Engloba o estudo da farmacologia e a medicina genômica. Tem como objetivo desenvolver medicamentos e doses cada vez mais eficazes e seguras, a partir da composição genética do indivíduo.

A maioria dos medicamentos e remédios hoje são distribuídos em farmácias a partir de um padrão único, por exemplo: a dipirona 500mg ou 1g. Apesar disso, o fármaco não age da mesma forma em todos os indivíduos. A maioria dos tratamentos de hoje são de acerto e erro; ou seja, não é possível prever quem se beneficiará, não responderá ou apresentar efeitos colaterais.

A partir dos conhecimentos das novas tecnologias de análise do DNA, está sendo possível compreender como a diferença entre o material genético dos indivíduos afetam a resposta do corpo aos medicamentos. A diferença entre o DNA dos indivíduos poderão ser utilizadas para prever se um medicamento será eficaz ou prevenir efeitos colaterais em um indivíduo.

Já existem alguns genes bem estabelecidos que estão relacionados a ação de medicamentos, como a resistência ao clopidogrel, a sensibilidade ou resistência a varfarina e a predisposição a hipertermia maligna.

Apesar dos avanços da medicina de precisão, já existe teste farmacogenético comercialmente disponíveis, inclusive muitos diretamente ao consumidor. Ainda é muito incipiente o uso deste tipo de teste genético na prática clínica. A aplicabilidade e seu uso ainda é muito limitado e restrito. Hoje, este tipo de teste apresentam muitos riscos e limitações.

Para o uso racional de testes genéticos, é sempre necessária avaliação com médico geneticista. A avaliação genética pode auxiliar, entretanto, testes genéticos indiscriminados, bem como aqueles com pouca evidencia científica não são boas ferramentas para predizer qual o melhor tratamento para o indivíduo.

Durante a consulta com médico geneticista, após as explicações antes do teste genético a ser realizado, o paciente concorda na realização do teste genético. Muitos testes genéticos necessitam que o individuo realmente entenda o procedimento, bem como: benefícios, conseqüências e limitações.

Durante o aconselhamento genético pré-teste, o paciente dá o seu consentimento para a realização do exame. Este consentimento pode ser feito a partir da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE). É muito semelhante aos TCLE de pesquisas clínicas.

As palavras “consentimento livre” remete ao fato que o indivíduo é de livre e espontânea vontade, voluntário, para decidir sua escolha em fazer ou não o procedimento, bem como se retirar a qualquer momento da realização deste. O termo esclarecido significa que o indivíduo possui informações suficientes para tomada de decisão sobre o teste.

Os documentos de TCLE, segundo a lei brasileira, só podem ser assinadas por maiores de 18 anos (adultos) e que são capazes de tomar decisões médicas por si mesmos. Para crianças e pessoas incapazes de gerir sua própria saúde (como na deficiência intelectual e idosos), o consentimento deve ser feito pelos pais ou responsáveis legais.

Normalmente, a assinatura do TCLE para testes genéticos é realizado nos laboratórios comerciais, antes da coleta do exame. Existem laboratórios que exigem a assinatura do médico geneticista que prescreveu o exame, como o laboratório do Centro de Pesquisa de Genoma Humano e Células Tronco da USP.

Sempre que for realizar qualquer teste genético, leia minuciosamente o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) antes da realização do teste. Apesar das letras muito pequenas e rodapés, é importante ler antes de assinar, para poder assegurar todos os seus direitos na realização do teste genético.

Existem condições genéticas em que quando passados de pai para filho, os sinais e sintomas podem aparecer mais cedo. Esse fenômeno é chamado de antecipação. Existem condições que o fenômeno da antecipação ocorre mais, em especial as condições relacionadas a expansão de tripletos, como a doença de Huntington, a Ataxia de Machado-Joseph e a síndrome do X-frágil.

O fenômeno da antecipação ocorre na presença da expansão de tripletos. Entende-se expansão de tripletos o aumento do número de repetições de três nucleotídeos do DNA. A presença da expansão de tripletos é, em sua maioria, instáveis ​​e propensos a erros durante a divisão celular. 

Quando é passado de pai para filho, a quantidade de repetições dos tripletos pode mudar. Em muitos casos, a repetição de trinucleotídeos pode se expandir até que o gene pare de funcionar normalmente.

Este é o caso da expansão de tripletos CGG da região promotora do gene FMR1, a causadora da síndrome do X-frágil quando é superior a 200 (mutação completa) ou quando está entre 55-200 repetições (pré-mutação), na falência ovariana precoce; por exemplo.

Nas doenças neurogenéticas, em especial a doença de Huntington, a expansão dos tripletos de uma geração para outra, faz com que a condição se torne mais grave e apareça cada vez mais cedo.

Apesar da mesma condição ser causada pelo mesmo gene, a maioria das condições genéticas tem sinais e sintomas que diferem entre os indivíduos afetados, mesmo numa mesma família. Nem todas essas diferenças podem ser explicadas pela antecipação, como é o caso da variabilidade fenotípica da neurofibromatose tipo I. 

Apesar de estas condições serem geneticamente determinadas, fatores ambientais e de estilo de vida auxiliam a variabilidade fenotípica, embora muitos desses fatores não ainda tenham sido identificados. 

Cada indivíduo é único, na sua essência, e por isso devem ser avaliados um a um. Mesmo grupamentos familiares, em que é necessária avaliação em conjunto da família, sempre utilizo desse preceito para a definição dos melhores testes genéticos para cada indivíduo.