Genética Médica e Genômica

Quando se realiza um teste genético podem existir riscos inerentes a técnica escolhida para coleta do material. Podem-se realizar testes genéticos a partir de medidas pouco invasivas, como uma simples coleta de sangue ou um esfregaço bucal (estilo CSA).

Pode ser obtido material genético, também a partir de biopsias, sêmen e até mesmo durante o pré-natal. Para biopsias, uma biopsia de pele pode ser traumática ou até mesmo deixar uma pequena cicatriz. Para a coleta de sêmen, necessita-se de um local adequado, com isolamento acústico, semelhante a realização do espermograma.

Já os procedimentos pré-natais, como amniocentese, cordocentese e biopsia de vilosidade coriônica, pode haver riscos ao feto, podendo, inclusive, a iniciar um trabalho de parto prematuro. Estes são os principais riscos físicos ao indivíduo.

Os testes genéticos trazem consigo muitas conseqüências psicossociais. Estas incluem desde alteração emocional, social e financeira, dependendo do resultado do exame. Existem pessoas que passam pelo luto, semelhante ao descrito por Kluber-Ross com: negação, raiva, barganha/negociação, depressão, aceitação,

A informação obtida a partir de um teste genético pode revelar dados sobre uma família, inclusive, informações sobre outros parentes. Cada indivíduo deve ser avaliado, e manejado a fim de que a informação obtida não gere sofrimento e, em casos extremos, até mesmo suicídio.

Durante as minhas consulta, sempre falo nos quatro princípios da bioética antes de solicitação de qualquer teste genético. Inclui-se a beneficência, a autonomia, a não maleficência e a justiça.

O aconselhamento genético é regido por estes princípios, e o teste que pode fazer algum mal deve ser evitado, se o malefício supera qualquer tipo de benefício, como os testes genéticos preditivos.

Sempre, antes da realização de qualquer teste genético, deve procurar com um médico geneticista, para ser solicitado testes genéticos corretos para cada caso.

Com o avanço da tecnologia em exames genéticos, é possível separar o DNA livre no circulante no sangue do indivíduo. Antigamente acreditava-se que o DNA estava restrito ao núcleo das células, mas já é possível identificar material genético fora das células.

A identificação do DNA livre propiciou a realização do teste genético pré-natal não invasivo (NIPT) e a biópsia líquida. A biópsia líquida é o teste genético de rastreamento de câncer em indivíduos sãos. A partir do DNA livre tumoral (ctDNA) encontrado no plasma da corrente sanguínea é possível apresentar se há ou não DNA proveniente de câncer.

A medida que o tumor cresce, as células novas substituem as antigas. As células antigas morrem e são quebradas, liberando-se assim DNA na corrente sanguínea.

A quantidade de DNA livre tumoral varia entre os diversos indivíduos e depende do tipo de tumor, sua localização e estadiamento do câncer.

A detecção de DNA livre tumoral a partir da biópsia líquida poderia ser utilizada nos seguintes casos:

• Detecção e diagnostico um câncer pré-sintomático. A partir do desenvolvimento do tumor, o DNA livre tumoral é diferente do DNA do indivíduo. Em um futuro próximo, será possível evitar a realização de uma biópsia, principalmente quando o tumor é localizado em difícil acesso, como no câncer de sistema nervoso central.
• A partir do DNA livre circulante será possível a orientação para um tratamento cada vez mais personalizado, visando a medicina de precisão. Entretanto, para este fim, a biópsia líquida ainda tem seu uso restrito a centros de pesquisa.
• No acompanhamento do tratamento, a diminuição ou ausência da fração livre de DNA tumoral poderia indicar remissão do câncer.

A biópsia líquida é diferente da investigação de câncer hereditário, bem como pesquisa de mutação nos genes BRCA1 e BRCA2. O ideal é sempre procurar o seu médico antes da realização de qualquer teste genético, bem como procurar um médico geneticista para o devido aconselhamento genético.

Durante a realização do aconselhamento genético uma pergunta muito importante que o médico faz é: existe algum caso semelhante na sua família? Saber o histórico familiar bem como as informações de saúde de seus parentes próximos auxiliam no processo de diagnóstico de uma condição genética.

É realizado o heredograma durante esta fase da consulta. O heredograma é o registro completo, utilizando-se de um desenho ou de uma tabela (heredograma tabulado), e inclui, preferencialmente, informações de três gerações de parentes, incluindo filhos, irmãos e irmãs, pais, tias e tios, sobrinhas e sobrinhos, avós e primos.

Dentro de uma mesma família, observa-se muitos fatores em comum, incluindo seus genes, ambiente e estilo de vida. Estes dados, em conjunto, podem fornecer pistas e informações sobre quais tipos de agravos em saúde podem ocorrer em uma família. 

Utilizando-se de um olhar mais apurado, e como as condições genéticas se comportam entre parentes, o médico geneticista pode determinar se um indivíduo, outros membros da família ou as gerações futuras podem estar em maior risco de desenvolver esta condição.

O heredograma é uma ferramenta que pode fornecer informações sobre o risco de condições geneticamente determinadas, como aquelas causadas por gene único, como a neurofibromatose tipo I, ou tem influencia por exemplo da consanguinidade, como as doenças do teste do pezinho.

As chamadas doenças complexas são compostas pela combinação de fatores genéticos, condições ambientais e escolhas de estilo de vida. Saber o histórico familiar e o heredograma d pode identificar pessoas em risco de ocorrer doenças comuns, como doenças cardíacas, transtornos mentais e diabetes.  

Apesar de um histórico familiar fornecer informações que sugiram o risco de determinadas doenças, ter parentes com uma condição médica não significa que um indivíduo definitivamente desenvolverá essa condição.

Da mesma forma, apesar de não ter nenhum histórico familiar, um indivíduo pode desenvolver uma determinada condição, como exemplo são muitas meninas com câncer de mama aos 30 e poucos anos, caso único na família, com suspeita de síndrome de câncer de mama e ovário hereditário.

O jeito mais simples e fácil sobre como obter estas informações em uma família é conversando com parentes abertamente sobre saúde. Infelizmente muitas doenças, em especial o câncer, a deficiência intelectual e o autismo são velados ou escondidos na família. O uso de documentos oficiais, como relatórios médicos e certidões de óbito auxiliam no desvendar e na construção de um heredograma.

Durante a minha prática médica, sempre utilizo de artifícios e tecnologia para construção de um histórico familiar sólido e informativo, a fim de auxiliar no diagnóstico de um indivíduo, bem para realizar um aconselhamento genético de qualidade.

Existem vários tipos de testes genéticos. Estes visam identificar e fornecer informações importantes a uma pessoa. Podem avaliar desde dosagens séricas (sanguíneas), avaliação dos cromossomos e até o genoma completo do indivíduo.

Os principais testes genéticos são:

Triagem neonatal ou teste do pezinho

A triagem neonatal ou teste do pezinho já foi muito explorada aqui no site (ver link). Ela é realizada logo nas primeiras 48 a 72 horas de vida do bebê. Testa rastrear doenças genéticas que possuem tratamento, e devem ser iniciados logo no início da vida. São doenças diagnosticada pelo exemplo: a deficiência de biotinidase, fibrose cística, anemia falciforme. Este é um exame obrigatório, tanto na saúde suplementar quanto no SUS.

Teste genético de diagnóstico específico

Os testes genéticos de diagnóstico são usado para identificar ou descartar uma condição genética ou cromossômica específica. Possui como principal indicação confirmar uma hipótese diagnóstica específica, como a teste de metilação para as síndromes de Prader-Willi e Angelman. Podem ser realizados em qualquer momento da vida, inclusive pré-natal. Os resultados deste tipo de teste genético podem influenciar o manejo bem como as tomadas de decisão quanto aos cuidados de saúde de um indivíduo.

Teste genético para portadores

O teste genético de portadores é utilizado para identificar pessoas que possuem uma mutação em heterozigose nas doenças autossômicas recessivas ou em mulheres nas doenças ligadas ao X recessivas. Avalia se a pessoa possui uma cópia de uma mutação genética que, quando presente em duas cópias, causa uma doença genético. O teste genético para portadores são indicados quanto há histórico familiar ou certos grupos étnicos. O melhor exemplo é o painel genético para casais de primos ou a pesquisa da síndrome do X-frágil em mulheres com filhos com esta síndrome. Se os pais forem testados, o teste genético poderá fornecer informações sobre o risco de um casal ter um filho com uma condição genética.

Teste pré-natal

O teste pré-natal é usado para detectar alterações nos genes ou cromossomos do feto antes do nascimento, ainda durante a gravidez. É solicitado este tipo de teste quando a gravidez se houver um risco aumentado de que o bebê tenha uma doença genética ou suspeita de cromossomopatia, como as trissomias. Em alguns casos, o teste pré-natal objetiva tranquilizar os futuros papais, ou auxiliar sobre tomada de decisões em uma gestação. É o exemplo do teste genético pré-natal não invasivo (NIPT), a amniocentese e a cordocentese. No entanto, como todo teste genético, possui algumas limitações e podem não identificar todas as doenças hereditárias.

Teste genético pré-implantacional (PGT)

O teste genético pré-implantacional (PGT), antigamente conhecido como diagnóstico genético pré-implantacional (PGD), é um teste genético que visa a seleção de embriões sem alterações, seja com uma doença genética específica de uma família ou alterações cromossômicas. Como o próprio nome diz, objetiva a garantir que um casal em tratamento de fertilização in vitro (FIV) não tenha um filho com uma condição genética, visto que só é transferido os embriões sem alterações. É o caso da análise de embriões na anemia falciforme e do rastreamento de cromossomopatias, como a síndrome de Down.

Teste genético preditivo e pré-sintomático

De todos os testes genéticos, os testes preditivos e pré-sintomáticos são os que mais envolvem questões bioéticas. São utilizados para detectar mutações previamente estabelecidas em uma família, de condições genéticas em indivíduos sãos, ou seja, sem doença nenhuma.  Os resultados podem fornecer informações sobre o risco de uma pessoa desenvolver uma doença e ajudar na tomada de decisões sobre cuidados médicos. Este tipo de teste pode ser útil nos casos de síndrome de câncer de mama e ovário hereditário, e outras síndromes de predisposição ao câncer. Entretanto, para doenças neurogenéticas, como a doença de Huntington e na ataxia de Machado-Joseph, realizar um teste preditivo não auxiliaria na história natural da doença.

Teste genético forense

O teste genético forense são testes genéticos “legais”, ou seja, para fins de identificação de um indivíduo para fins jurídicos, como os testes de paternidade e para elucidação de crimes. Ao contrário dos outros testes genéticos descritos neste texto, o teste forense não é um teste utilizado na prática clínica e não é utilizado para detectar mutações genéticas associadas à doença. A realização de testes forenses fora de uma ação judicial pode não ter nenhum efeito legal.

Frente a todos os testes descritos, é função do médico geneticista avaliar cada caso e verificar qual o melhor teste genético para cada caso e família, bem como realizar o aconselhamento genético pré e pós teste.

Infelizmente, muitas condições geneticamente determinadas não possuem um tratamento específico. Algumas condições requerem mudança de dieta, como a doença da urina da xarope do bordo ou terapia de reposição enzimática nos erros inatos do metabolismo.

A terapia gênica é uma técnica ainda experimental. A ideia deste tipo de terapia seria utilizar os genes para tratar ou prevenir doenças. Num futuro próximo, a terapia gênica pode permitir o tratamento de doenças geneticamente determinadas inserindo o gene normal nas células do paciente.

Existem várias abordagens para proporcionar terapia genética, incluindo:

• Substituição um gene alterado que causa doença, por uma cópia saudável do gene;
• Inativação do gene mutado que está funcionando incorretamente;
• Introdução um novo gene no corpo para ajudar a combater uma doença.

Do ponto de vista teórico, a terapia genética é projetada para introduzir material genético nas células para compensar genes anormais ou para produzir uma proteína benéfica, diferentemente da técnica da Crisper Cas9.

A terapia gênica, a partir da introdução da cópia normal do gene, faz com que se restaure a função da proteína. Utilizando-se um transportador, chamado vetor geneticamente modificado, para entregar o gene normal.

Este vetor são certos vírus modificados, para que não cause doenças quando usados ​​em pessoas. O vetor pode ser injetado ou administrado por via intravenosa (IV) diretamente em um tecido específico do corpo, onde é absorvido por células individuais.

Se o tratamento for bem sucedido, o novo gene entregue pelo vetor fará uma proteína funcional. As pesquisas estão avançando e avaliando a segurança da terapia genética. Existem estudos que mostraram que essa abordagem pode ter riscos de saúde muito graves, como toxicidade, inflamação e câncer.

A terapia gênica é relativamente nova. Por isso, alguns dos riscos podem ser imprevisíveis; pesquisas tentam garantir que a utilização da terapia gênica seja o mais segura possível.

Apesar de promissora, a terapia gênica permanece arriscada e ainda está em fase de estudo para garantir que ela seja segura e eficaz. Como sempre falo, todo tratamento deve-se pesar risco e benefício, se o risco for maior que o benefício não deve ser realizado.

Antes de iniciar qualquer tratamento experimental, por mais promissor que seja, procure um médico geneticista para verificar se este tratamento é indicado para o seu caso, além de avaliação de risco-benefício.

Com a evolução da genética, ocorreu a ascendência de áreas da genética que estudam temas específicos. A atividade gênica pode ser afetada por modificações da estrutura do DNA que, entretanto, não alteram a sequência de DNA podem afetar a atividade gênica.

Estas alterações da estrutura do DNA podem ser compostos químicos que são adicionados a genes únicos podem regular sua atividade. O estudo dessas modificações da estrutura do DNA é conhecida como a epigenética, e estas alterações são denominadas alterações epigenéticas.

O epigenoma é o conjunto de todos os compostos químicos que foram adicionados à totalidade do DNA (genoma) como forma de regular a atividade (expressão) de todos os genes dentro do genoma. Compostos químicos do epigenoma estão ligados ao DNA e não fazem parte da sua sequência.

O meio externo ao indivíduo apresenta influências ambientais, como a dieta de uma pessoa e a exposição a agrotóxicos, poluentes. Estes fatores também podem afetar o epigenoma. Modificações epigenéticas permanecem enquanto as células se dividem e, em alguns casos, podem ser herdadas através das gerações.

As alterações epigenéticas podem ajudar a determinar se os genes são ativados ou desativados e podem influenciar a produção de proteínas em certas células.  Garantem, dessa forma, que apenas as proteínas necessárias sejam produzidas.

Padrões de modificação epigenética variam entre indivíduos, diferentes tecidos dentro de um mesmo indivíduo e até em células diferentes.

A metilação é a forma mais comum de modificação epigenética. A metilação envolve a ligação de pequenas moléculas chamadas grupos metil, cada qual consistindo de um átomo de carbono e três átomos de hidrogênio, para segmentos do DNA. Quando grupos metil são adicionados a um gene particular, esse gene é desligado ou silenciado, e nenhuma proteína é produzida a partir desse gene.

O principal exemplo de metilação é o que ocorre na síndrome de Prader-Willi e na síndrome de Angelman. Em que o gene é silenciado, SNRP1 e UBE3A respectivamente, a partir dos grupamentos metil.

Outras condições, incluindo cânceres, distúrbios metabólicos e distúrbios degenerativos já foram todas relacionadas a alterações epigenéticas desde a célula quanto ao individuo.

Apesar de citado, a epigenética não age com mudança de características físicas do indivíduo. Por exemplo, mães em que receberam doação de óvulo não passam suas variantes genéticas e consequentemente suas características físicas para seus filhos. Entretanto fazer parte de uma família ou de um grupo social molda a personalidade do indivíduo.

Vale ressaltar que os fenômenos epigenéticos é um desafio, e nem sempre é possível obter uma resposta clara quanto a sua ocorrência. Sempre falo a importância do aconselhamento genético para compreensão dos fenômenos de epigenética.

O conceito original do gene é a todo material genético capaz de formar uma proteína. O gene é a unidade física e funcional da hereditariedade. Os genes são feitos de DNA e estão guardados dentro do cromossomo. O gene é um livro de receitas para formação de proteína. Existem genes que não são instruções de proteínas, mas são muito importantes para o indivíduo.

Os genes variam em tamanho de algumas centenas de bases de DNA para mais de milhão de bases. Chamamos de bases, as quatro bases nitrogenadas que formam o DNA, a timina, citosina, guanina e adenina. Durante o projeto Genoma Humano, na década de 2000, estimou que temos entre 20.000 e 25.000 genes.

Cada pessoa tem duas cópias de cada gene. Cada cópia foi herdada de um dos genitores. A maioria dos genes é a mesma em todas as pessoas. Apenas um número muito diminuto de genes, inferior a 1%, difere entre os indivíduos.

Cada cópia do gene é chamado de alelos. Estes são formas do mesmo gene com pequenas diferenças na sua sequência de bases de DNA. Essas pequenas diferenças contribuem para as características físicas únicas de cada pessoa.

Cada gene, tem nomes únicos, que normalmente se confunde com a proteína formada. Como os nomes dos genes podem ser longos, são abreviados, em uma junção de letras e números. Um exemplo é o gene do receptor do fator de crescimento dos fibroblastos 3, ou gene FGFR3, responsável pela acondroplasia, forma mais comum de nanismo.

Para cada condição geneticamente determinada, no caso das doenças gênicas, existe um gene ou grupo de genes específicos. Ao buscar um médico geneticista, será avaliado cada caso e a indicação dos melhores testes genéticos, para enfim ocorrer a realização do aconselhamento genético.

Existem diversas formas de como uma doença genética é transmitida em uma família. Com o avançar da genética médica, os médicos geneticistas e os pesquisadores em genética médica estão aprendendo muito sobre as bases genéticas de uma condição. Observou-se que quase todas as condições e doenças possuem algum componente genético.

Existem que são causados por um único gene, como é o caso da acondroplasia, forma mais comum de nanismo; a osteogênese imperfeita; ou a doença da urina do xarope do bordo. Estas são as chamadas doenças geneticamente determinadas: as doenças monogênicas.

Entretanto, existem outras doenças, ou condições, em que as bases genéticas são muito mais complexas. A maioria dos problemas médicos comuns, como as doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2 e obesidade, não têm uma causa única e exclusivamente genética.

As doenças complexas ou doenças multifatoriais, estão, provavelmente, associados aos efeitos de múltiplos genes (poligênicos) em combinação com estilo de vida e fatores ambientais. Estas condições causadas por múltiplos fatores contribuintes são denominadas doenças complexas ou doenças multifatoriais.

Apesar de as doenças complexas ou condições multifatoriais apresentam alguma relação com agrupamentos nas famílias, eles não possuem um padrão claro de herança, como na herança mendeliana. Dificultando, assim, a determinação do risco de uma pessoa herdar ou transmitir as doenças complexas ou multifatoriais.

A maioria das doenças complexas ou multifatoriais são difíceis de serem estudados, visto que a maioria desses distúrbios ainda não foi possível identificar uma base genética. Muitos médicos geneticistas e pesquisadores continuam com a realização de novas pesquisas a procurar os principais genes, e auxiliado com os conceitos da medicina de precisão, poder auxiliar nas melhores tomadas de decisões em saúde.

Com o avanço da medicina, em especial os avanços na genética médica e genômica, muitos conceitos vem sendo construídos e muitos assuntos abordados, inclusive pela mídia. A medicina personalizada é a utilização da informação genética em prol das melhores decisões e tratamentos de um indivíduo.

Existe uma sobreposição e confusão de termos. A medicina de precisão e medicina personalizada são tidas como sinônimos. Mas, entretanto, possuem significados distintos. A ideia de individualização do tratamento é a mesma nas duas modalidades de tratamento.

De acordo com o Conselho Nacional de Pesquisa dos Estados Unidos, a medicina personalizada é uma terminologia mais antiga. O maior problema no uso deste termo é que  a palavra “personalizado” pudesse ser mal interpretada, inclusive sugerir que os tratamentos e as prevenções estão sendo desenvolvidos exclusivamente para cada indivíduo.

Diferentemente, na medicina de precisão, o objetivo é identificar quais as melhores abordagens e decisões serão eficazes, e quais seriam os pacientes com base em fatores genéticos, ambientais e de estilo de vida seriam beneficiados.

Sabendo da possível confusão, o Conselho Nacional de Pesquisa dos Estados Unidos preferiu o termo “medicina de precisão” a “medicina personalizada”. No entanto, algumas pessoas ainda usam os dois termos de forma sinônimas. Muitos laboratórios comerciais utilizam este ou aquele termo, o que muitas vezes podem confundir os pacientes.

Na minha prática clínica como médico geneticista, sempre na escolha de todos os testes genéticos a serem realizados, assim como os possíveis tratamentos, sempre utilizo de artifícios para individualizar as condutas e tomar as melhores identificações.Me

Com a evolução da genética médica, tecnologias novas e novas terminologias vem sendo aplicada a prática médica. Uma das grandes evoluções é a medicina de precisão. A medicina de precisão é definida como uma abordagem emergente para tratamento e prevenção de doenças que levando a variabilidade individual de genes, ambiente e estilo de vida para cada pessoa. Esta definição foi elaborada pela Precision Medicine Initiative.

Com a nova abordagem, e o advento da medicina de precisão, permitirá que médicos e pesquisadores consigam com maior precisão, as previsões nas quais estratégias de tratamento e prevenção para uma determinada doença. Assim como será o funcionamento e em quais grupos populacionais. 

Difere-se do tratamento convencional, em que consideram que as principais estratégias de tratamento e prevenção da doença serão desenvolvidas para a pessoa média, com menos consideração pelas diferenças entre os indivíduos. A medicina como é feita atualmente, leva em consideração os erros e acertos, além de não levar em consideração as individualizações.

Apesar de a iniciativa da medicina de precisão é relativamente nova, o conceito de medicina centrada no indivíduo já era aplicado a medicina de diversas formas. O melhor exemplo de como se aplica a medicina de precisão no atual contexto de saúde pública é a própria transfusão sanguínea e os transplantes de órgãos. Prevendo reações adversas, sempre se compatibiliza os doadores e receptores. 

Infelizmente, apesar das inovações, a utilização da medicina de precisão ainda é limitado, e muitas vezes intangível em diversas situações em saúde. Na minha prática como médico geneticista, tento sempre inovar no que há de melhor e mais tecnológico no cuidar da saúde, e na prevenção de doenças genética.