Genética Médica e Genômica

A triagem neonatal é um exame que é feito logo ao nascimento da criança. O chamado teste do pezinho. O teste do pezinho é um exame obrigatório, sendo que o sistema único de saúde (SUS) paga para todos os bebês brasileiros.

Existe também o teste do pezinho ampliado, que é utilizado em diversas situações e tem indicações específicas. Irei falar hoje sobre um novo teste, o chamado teste da bochechinha, ou teste genético do bebê.

O teste da bochechinha é um teste genético, muito semelhante ao seqüenciamento do exoma. Inicialmente coleta-se a saliva do bebê com um cotonete, procedimento indolor. Com o material é feita a extração de DNA. A partir daí é feito o seqüenciamento gênico de alguns genes.

Hoje, no exterior, muitos médicos e cientistas sugerem a realização de teste genético para todos os bebês, com objetivo de procurar doenças raras e outras doenças que podem se desenvolver na infância.

O teste da bochechinha não substitui a triagem neonatal convencional. Em geral, avalia-se os genes relacionados as doenças do teste do pezinho convencional.

Como o seqüenciamento gênico possui alta especificidade, o uso do teste da bochechinha teria como beneficio o aumento significativo de diagnóstico doenças genéticas, logo após o nascimento, e posterior inicio do tratamento e acompanhamento.

Os maiores limitações do teste da bochechinha é o custo e as questões éticas, sociais e legais relativas ao teste genético. Quanto ao custo, como exame de triagem, ainda possui um valor muito elevado, se comparado ao teste do pezinho.

As questões éticas, sociais e legais devem ser consideradas antes da solicitação do teste genético do bebê. Algumas alterações genéticas observadas no bebê poderiam implicar nos seus pais, bem como em outros membros da família.

O mesmo está relativo ao termo de consentimento livre e esclarecido, que bebês não têm nem compreensão, muito menos condições legais de aceitarem realizar o teste genético. Além da questão de privacidade e possível “discriminação genética” ao fazer parte do prontuário, os dados genômicos do bebê.

A última questão relativa a testes genéticos em bebês assintomáticos seria quem iria receber o teste genético. Em geral, pediatras e clínicos gerais não estão habituados e não sabem avaliar resultados de testes genéticos. Vale ressaltar que o teste da bochechinha já está comercialmente disponível no Brasil.

Como todo teste genético, o ideal é a avaliação com médico geneticista verificar qual o melhor teste genético para cada caso, bem como realizar o aconselhamento genético pré e pós teste.

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Toda aula de biologia, algum professor teve que responder a seguinte pergunta: qual a influência da genética na mão dominante do indivíduo? Acredita-se que há influencia da genética na determinação se destro ou canhoto. Entretanto, não se sabe exatamente como e quais genes estariam envolvidos na determinação da mão dominante de uma pessoa.

Assim como altura, cor dos cabelos e olhos, ser destro ou canhoto são aspectos de origem complexa. Ou seja, há influência do meio ambiente e a genética da pessoa.

A mão dominante, ou qual a mão é mais habilidosa ou confortável ao escrever,  jogar futebol ou tênis. Em geral, nos países ocidentais, incluindo-se o Brasil, 80-90% das pessoas são destras; a minoria são canhotas ou ainda, mais raramente, ambidestras (utilizam as duas mãos).

A determinação da mão dominante apresenta-se antes mesmo ao nascimento. Torna-se mais evidente durante os primeiros anos de vida, logo na primeira infância. A mão mais habilidosa está intimamente relacionada ao processo de desenvolvimento que diferencia direito e esquerdo do cérebro.

O cérebro é dividido em hemisférios direito e esquerdo. O direito controla o lado esquerdo do corpo e vice-versa. A influencia de múltiplos genes e o meio ambiente contribuem para a determinação da mão dominante e dos hemisférios do cérebro.

Como as outras condições complexas, a determinação da mão dominante não são simples de determinar. Filhos de pais canhotos tem maior probabilidade de terem filhos canhotos que pais destros, mas mesmo assim a chance de serem canhotos é menor.

Em gêmeos idênticos, a probabilidade de ambos terem a mesma mão preferencial é maior, mas muitos gêmeos e irmãos tem mãos dominantes opostas.

As habilidades físicas, bem como o desempenho atlético é apresenta o mesmo perfil das condições complexas, ou seja, é influenciada por fatores ambientais e genéticos. É influenciada principalmente pela alimentação e hábitos de vida do indivíduo. 

A capacidade atlética de uma pessoa é determinada por diversas características físicas. Inclui-se principalmente a força muscular, a musculatura e as fibras musculares que a compõe.

Outra característica que estão relacionadas as habilidades físicas de uma pessoa é o gasto energético, bem como a capacidade aeróbica do músculo. Ou seja, a quantidade de oxigênio que o corpo fornece para os tecidos. A massa magra e a altura também.

Dentro de uma mesma família, o desempenho atlético pode ser diferente, inclusive entre gêmeos idênticos. Há muitos estudos que procuram alterações genéticas para tentar determinar o desempenho atlético, bem como suas aptidões físicas.

Muitos genes com diversas funções tentam predizer as aptidões físicas do indivíduo. Alguns desses genes estão relacionados aos músculos esqueléticos, outros desempenham função de produção de energia, comunicação neuronal dentre outros papeis da célula.

Vale ressaltar que o teste genético para aptidão física ainda não tem nenhuma validade clínica. São “recreativos”, ou seja, não vai mudar a vida de um indivíduo, bem como a forma que pratica atividade física. São muito semelhante aos testes genéticos direto ao consumidor e o teste de ancestralidade.

Como todo teste genético, reforço a necessidade do aconselhamento genético e indicação formal de um médico geneticista para ser realizado.

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Toda aula de biologia, algum professor teve que responder a seguinte pergunta: qual a influência da genética na cor dos cabelos? A quantidade do pigmento chamado melanina resulta na cor dos fios de cabelos, semelhante ao que ocorre com a cor dos olhos.

A melanina é divida em dois tipos, a eumelanina e a feomelanina. A quantidade de cada uma desses pigmentos faz com que o indivíduo tenha uma determinada cor de cabelo. A cor do cabelo varia, desde loiro, castanho a ruivo. Nesses últimos, a presença forte de feomelanina que torna o cabelo avermelhado.

A herança genética e os genes envolvidos na determinação da cor dos cabelos pouco se sabe, tendo um padrão complexo, ou seja, há interação entre a genética do indivíduo e o meio ambiente. Com o tempo, a cor dos cabelos pode variar.

A partir do envelhecimento da pessoa, a cor dos cabelos pode escurecer, como em muitas pessoas com descendência europeia. Apesar de terem cabelos loiros durante a infância, muitos adolescentes apresentam cabelos com pigmentação mais escuras.

Acredita-se que as proteínas relacionadas ao pigmento do cabelo poderiam ser ativadas com as alterações hormonais durante a puberdade. Assim como a questão dos cabelos grisalhos, que ocorrem a partir do envelhecimento do indivíduo.

Nos cabelos grisalhos, os fios de cabelos perdem sua capacidade de produção de melanina, e por isto, tornam-se esbranquiçados. Não se sabe exatamente como isto ocorre, mas varia de acordo com as origens étnicas.

De qualquer forma, apenas utilizando as características de um casal, não é possível prever quais seriam as possíveis cores de cabelo de um futuro filho do casal, assim como não há testes genéticos específicos para estes fins.

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Todos os dias, quando falamos em prevenção de doenças, vem aquela dúvida: como posso me prevenir. A prevenção de doenças é feita a partir de quatro tipos, cada uma em uma fase da história natural da doença. Todos os exemplos de prevenção serão feitas a partir da genética médica.

Prevenção primária

Ocorre quando a pessoa ainda não tem nenhuma doença. A prevenção primária seria medidas gerais para o não aparecimento da doença. O melhor exemplo é a mudança de hábitos de vida e uso de ácido fólico antes da gestação.

Pode não parecer, mas mudança de hábitos de vida, com mudança de alimentação e atividade física, assim como parar de fumar podem levar a melhores resultados em reprodução humana. Desde melhores desfechos de fertilização in vitro (FIV), de melhora na infertilidade masculina e na síndrome dos ovários policísticos.

O uso de ácido fólico antes de iniciar a gestação está intimamente ligado a menor chance de ocorrência de defeito de fechamento do tubo neural, como anencefalia e espinha bífida. A abstinência de álcool durante a gestação previne em todos os casos a síndrome fetal alcoólica.

Prevenção secundária

Ocorre quando o objetivo é identificar precocemente alguma doença. A prevenção secundária seria medidas de rastreamento. Os melhores exemplos são o auto-exame das mamas no câncer de mama, o teste genético pré-natal não invasivo (NIPT), a ultrassonografia obstétrica.

Apesar de falarmos muito de auto-exame das mamas, fazê-lo todos os dias não faz com que o câncer não apareça, e sim identificar precocemente o câncer. Assim como o NIPT, identifica precocemente, a partir da nona semana de gestação, se há risco de aneuploidia, em especial a síndrome de Down.

Prevenção terciária

Ocorre quando o objetivo é a reabilitação para que mais doenças ocorram. São medidas que visam melhorar a qualidade de vida de alguém que já tem a doença. O melhor exemplo é a estimulação com fisioterapia, terapia ocupacional, fonoaudiologia e psicologia na deficiência intelectual.

Prevenção quaternária

Pensando em não piorar o quadro clínico, são medidas que visam evitar iatrogenias. Entende-se iatrogenia como o ato médico que poderia causar algum dano ou mal ao indivíduo. Seria passar um remédio conhecidamente que causa mal ao bebê, por exemplo a talidomida ou a varfarina durante a gravidez.

Este no cuidado em saúde, é a principal prevenção quando se trata de indivíduos que estão sobre cuidados médicos. Vale lembrar os princípios da bioética: a não maleficência. Não podemos causar nenhum mal ao indivíduo. Todo teste genético tem suas limitações e seus riscos.

A bioética é tudo aquilo rege as regras éticas relativas a saúde. Quando realizo o aconselhamento genético, sempre obedeço aos quatro princípios da bioética. Bem como durante uma avaliação genético-clínica e a solicitação de testes genéticos, devo seguir estes princípios, visando uma boa prática médica e o bem estar dos meus pacientes.

Beneficência

O primeiro princípio da bioética é a beneficência. Ou seja, o ato que irá se suceder tem que fazer o bem. Por exemplo: quando eu solicito um teste genético, este deve fazer algum bem ao indivíduo. Quando se solicita, por exemplo, um painel de câncer hereditário para câncer de mama, por exemplo, o “bem” a ser proposto seria a prevenção antes do acontecimento do câncer. Assim como se inicia um tratamento para quem tem trombofilia na gestação visando prevenir uma trombose venosa.

Não Maleficência

O segundo princípio da bioética é a não maleficência. Ou seja, o ato que irá se suceder não pode causar um mal. O melhor exemplo são os testes preditivos em doenças neurológicas, como na doença de Huntington. Saber esta informação precocemente, sendo que não há nenhum meio de retardar o aparecimento de uma doença neurológica, pode fazer mal ao indivíduo, e inclusive levar ao suicídio. Aqui entra a prevenção quaternária e a prevenção de iatrogenia.

Autonomia do sujeito

O terceiro princípio da bioética é a autonomia do sujeito. Ou seja, a pessoa tem a sua autonomia sobre si ou sobre o ato que irá se suceder. A pessoa mais do que tudo tem que querer fazer um procedimento. Aqui está as questões delicadas de realização de testes invasivos na gravidez, a escolha de ter ou não filhos, a escolha se quer saber dos achados incidentais nos testes genéticos.

Justiça e Equidade

O quarto princípio da bioética é a justiça e equidade. Ou seja, deve ser justo nas decisões em saúde assim como ser imparcial em questões sociais e religiosas. Seria a obrigação ética em tratar o indivíduo de forma adequada e correta individualizando cada caso.

Toda aula de biologia, algum professor teve que responder a seguinte pergunta: qual a influência da genética na cor dos olhos? A pigmentação da íris resulta na cor dos olhos de uma pessoa. A íris é a estrutura que circunda a pupila (a parte preta do olho).

A variação das cores da íris varia num espectro de azul bem claro a marrom bem escuro ou como chamamos popularmente o castanho escuro. Nesse espectro, a cor dos olhos pode ser azul, verde, avelã, transparente/avermelhado e castanho. A cor dos olhos castanhas são as mais comuns, em especial no Brasil. As cores azuis e verdes são mais comuns em pessoas com ascendência europeia.

A herança genética da cor dos olhos tem como fundo condições complexas, em que há uma interação entre a genética do indivíduo e o meio ambiente.  A pigmentação dos olhos está relacionada a quantidade de melanina. A melanina tem como função pigmentação dos olhos, pele e cabelos. Em pessoas com ascendência europeia há pouca quantidade de melanina, o que resulta na coloração mais clara dos olhos.

Durante muito tempo, pensava-se que a cor dos olhos possuía padrão de herança simples e seria determinada por um único gene. Entretanto, observou-se que casais de olhos claros poderiam ter filhos de olhos escuros. Fazendo com que a herança genética da cor dos olhos seja mais complexa do que se imaginaria.

De qualquer forma, apenas utilizando as características de um casal, não é possível prever quais seriam as possíveis cores dos olhos de um futuro filho do casal, assim como não há testes genéticos específicos para estes fins.

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Toda aula de biologia, algum professor teve que responder a seguinte pergunta: qual a influência da genética na altura do indivíduo? Acredita-se que em cerca de 80% da altura de uma pessoa esteja relacionada a sua genética. Entretanto, não se sabe exatamente como e quais genes estariam envolvidos na determinação da altura de uma pessoa.

A altura da pessoa é determinada por uma herança complexa, em que há influência do meio ambiente e a genética do indivíduo. É possível tentar prever a altura do indivíduo a partir da altura dos pais, o chamado canal de crescimento. Entretanto dizer exatamente qual a altura final de uma pessoa não é tão simples.

O calculo do canal de crescimento é realizado sempre que avaliamos crianças e adolescentes. Utiliza-se a somatória da altura do pai e da mãe em centímetros, se sexo masculino, soma-se a 13 cm; se menina diminui-se a 13 cm. Este valor divide-se por dois e entra com intervalo de mais ou menos 8,5 cm, este é o chamado canal de crescimento.

As combinações genéticas dos pais podem fazer com que, apesar de irmãos, ambos tenham altura completamente diferentes. Além da genética, existem outros mecanismos biológicos que influenciam a altura, como hormônios e o início da puberdade.

Além das questões genéticas e biológicas, a altura também é influenciada pela vida intrauterina. O estado nutricional da mãe durante a gravidez, assim como fumou e exposição de teratógenos. Crianças bem nutridas, ativas e saudáveis serão mais altas do que crianças com dieta pobre, com infecções recorrentes e assistência médica inadequada.

Questões socioeconômicas como renda, educação e ocupação também poderiam afetar indiretamente a altura. Assim como questões étnicas. Em geração, acesso a alimentos nutritivos, cuidados de saúde está mais relacionado a altura do indivíduo, bem como de seus filhos.

De qualquer forma, apenas utilizando as características de um casal, é possível prever qual seria o canal de crescimento, entretanto não é possível determinar exatamente a altura final de um futuro filho do casal, assim como não há testes genéticos específicos para estes fins.

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Quem já teve oportunidade de passar em consulta comigo, possivelmente ouviu a explicação sobre o que seria uma célula. Sempre falo que nosso corpo é formado por células, e a célula é como se fosse um tijolo, e nós somos grandes prédios.

A célula é a estrutura primordial de todos os seres vivos. O nosso corpo possui bilhões e bilhões de células. Cada uma tem funções únicas, como defesa (linfócitos), carregar oxigênio (hemácias), pensar (neurônios), movimentar (células musculares).

Dentro das células está guardado o nosso material genético e as organelas, como pequenos órgãos, semelhante a nós que temos o coração, pulmão, cérebro. As principais partes de uma célula:

Citoplasma

Dentro das células, o citoplasma é constituído por uma geleia denominada citosol, onde ficam o núcleo e todas as organelas.

Citoesqueleto

É o esqueleto da célula, formado por fibras que compõem a estrutura celular.

Retículo endoplasmático

É responsável pelo processamento das moléculas criadas pela célula, além de transportar estas moléculas.

Complexo de Golgi

É o empacotador das moléculas além de ser o responsável para transportar para fora da célula.

Lisossomos e peroxissomos

São responsáveis para reciclagem e digestão da célula. Por terem função muito especial, há doenças relacionadas a disfunção destas duas organelas.

Mitocôndria

Mitocôndria é a usina energética da célula e possui DNA próprio. Devido a sua importância, há muitas doenças genéticas relacionadas.

Núcleo

O núcleo da célula é onde fica o DNA, o DNA é compactado em cromossomos, e os genes são suas unidades de funcionais.

Membrana plasmática

A membrana plasmática é responsável pelo revestimento externo da célula, sua delimitação. É nela que ocorre a osmose e a passagem de moléculas e materiais para dentro da célula.

Ribossomos

São os leitores das receitas do material genético para criação de novas proteínas.

Existem diversos tipos de testes genéticos. O sequenciamento gênico inclui os painéis gênicos, o sequenciamento de gene único e por fim o sequenciamento completo do exoma e o sequenciamento completo do genoma.

Na prática clínica do médico geneticista, especialmente no estudo das doenças raras, após esgotada a investigação de alterações de cromossomos, e ainda sim não foi possível fechar o diagnóstico, pode ser solicitado o sequenciamento completo do exoma.

Este tipo de exame genético, seria o mais próximo do “mapeamento genético do indivíduo inteiro”, ou seja, é possível sequenciar absolutamente todos os genes. Quando se sequencia apenas a parte codificante, ou seja, aquela que tem as receitas das proteínas, região denominada éxons, temos o exoma do indivíduo.

Da mesma forma, acredita-se que a maioria das mutações gênicas causadoras de alguma doença ocorre em éxons, a técnica mais válida para prática clínica seria o sequenciamento completo do exoma.

O sequenciamento completo do exoma é realizado com a mesma técnica dos painéis gênicos, o sequenciamento de nova geração, ou NGS da sigla em inglês. Com o avanço das tecnologias, foi possível entregar um resultado mais preciso e em menos tempo ao menor custo. Infelizmente, a maioria dos diagnósticos realizados pelo sequenciamento do exoma não muda o tratamento do indivíduo, mas pode responder a grande dúvida de qual doença rara que a pessoa tem.

Apesar de muitas doenças de genética poderem ser identificadas com o sequenciamento completo do exoma, a maioria das informações obtidas por este teste ainda são possuem um significado, ou seja, ainda não sabemos exatamente o que querem dizer ou se tem alguma aplicabilidade clínica, as chamadas variantes de significado incerto (VUS). Além disso,  o sequenciamento completo do exoma possui riscos e limitações e é comum o aparecimento dos achados incidentais neste tipo de exame.

Infelizmente, na saúde suplementar este exame ainda não tem cobertura obrigatória pela ANS, segundo a RN nº428/2018 e infelizmente não irá entra no ROL da ANS de 2020. No SUS, a Conitec orientou a não incorporação da tecnologia, entretanto saiu uma portaria do ministério da saúde sobre a incorporação do sequenciamento completo do exoma no SUS para deficiência intelectual.

Na dúvida, sempre procure um médico geneticista antes da realização de quaisquer teste genético, bem como a realização do aconselhamento genético pré e pós teste.