Caio Graco Bruzaca

Nem todas as alterações genéticas são causadoras de doença genética. A grande maioria das mutações não tem impacto nenhum na saúde ou no desenvolvimento do indivíduos. Muitas mutações podem alterar a sequencia do DNA, mas nem todas alteram a função da proteína.

Frequentemente, as mutações genéticas que poderiam causar uma doença genética são reparadas por certas enzimas antes que o gene seja expresso e uma proteína alterada seja produzida. Cada célula vias de correção a fim de que enzimas reconhecem e reparam erros no DNA. O reparo do DNA é um processo importante na proteção do corpo contra doenças genéticas.

Uma mesma pessoa pode apresentar muitas alterações genéticas, mas nem todas afetam a saúde. Por isto, o diagnóstico de doenças genéticas pode não ser tão fácil. Existem muitas alterações genéticas em que não se sabe exatamente o que afetam o indivíduo. Estas alterações são chamadas de variantes de significado incerto (VUS).

Quando se solicita testes genéticos, como painéis genéticos, sequenciamento completo do exoma e o sequenciamento completo do genoma, às vezes, nenhuma mutação patogênica (causadora de doença) é encontrada. Entretanto, são encontradas diversas alterações em outros genes cuja relação com uma possível doença genética é desconhecida.

Cada situação é vista de forma diferente, uma variante de significado incerto (VUS) nos casos de câncer hereditário pode ser interpretado de uma forma, e nos casos de deficiência intelectual de outra forma. Por isto, os testes genéticos possuem riscos e limitações.

Cada caso deve ser individualizado, e a variante deve ser pesquisada nas diversas bases de dados, como o ClinVar® ou o Varsome®. É um grande desafio durante o diagnóstico de doenças genéticas a real função das variantes encontradas no DNA.

O ideal, antes de ser solicitado, bem como abrir o resultado de um teste genético, deve-se ter uma consulta com médico geneticista, este irá poder interpretar e explicar as alterações encontradas.

O nosso corpo é formado por células, a maior parte do DNA está dentro do núcleo das células, genes, mas também podem estar dentro da mitocondria. A mitocondria é uma estrutura ou organela citoplasmática, ou seja, a parte da célula responsável pela energia da célula.

A pequena parte do DNA que está dentro da mitocôndria é chamado DNA mitocondrial ou mtDNA. Muitos casos em que são herdadas mutações no DNA mitocondrial. A mitocôndria funciona de forma alterada, alterando a forma de produção de energia, o que pode levar, principalmente, a alteração no desenvolvimento, crescimento e função dos órgãos e sistemas do nosso corpo.

A doença mitocondrial, na verdade o grupo das doenças mitocondriais, envolvem múltiplos órgãos e sistemas. O principal efeito da mutação no DNA mitocondrial é em órgãos que necessitam de muita energia, incluindo-se coração, cérebro e músculos.

Apesar da variabilidade de como as doenças mitocondriais se manifestam, manifestam-se com: fraqueza e perda de massa muscular, alteração no movimento, diabetes, insuficiência renal, involução neuropsicomotora, convulsão e epilepsia. Também podem apresentar perda auditiva e alterações oftalmológicas.

Para se suspeitar de uma doença mitocondrial, deve-se ao mínimo ter uma alteração de fundo de olho sugestivo, além de alterações nos órgãos sugestivos de doença mitocondrial. Estas condições em sua maioria não possuem um tipo de tratamento específico. Também há mutações no DNA nuclear que causam doença mitocondrial. 

O ideal, em caso de suspeita de qualquer doença mitocondrial, é a consulta com médico geneticista, bem como a realização dos testes genéticos corretos e realização do aconselhamento genético.

O nosso material genético é guardado dentro do núcleo das células. O nosso DNA pode ser alterado de várias formas. Como um livro de receitas, lendo letra por letra, a sequência do DNA pode sofrer mudança, denominada mutação genética. As mutações genéticas podem afetar o indivíduo de várias formas na saúde, e cada gene sofre alteração diferente para as diferentes condições genéticas.

Mutação missense

Uma das mais frequentes ocorre a alteração de uma base ou trinca do DNA, que resulta na alteração de um único aminoácido. Esta troca de proteína pode ou não levar a alteração de proteína.

Mutação nonsense ou “sem sentido”

Neste tipo de mutação, ocorre a alteração de uma base ou trinca do DNA, que resulta criação de um códon de terminalização. O códon de terminalização sinaliza o final da leitura para a produção de uma proteína. Dessa forma, a estrutura da proteína irá ser alterada pela sinalização prematura de sua formação, esta proteína irá funcionar parcialmente ou totalmente. .

Inserção

Como o próprio nome fala, há um acrescimento de uma letra na receita do DNA, o que leva a uma mudança na leitura do DNA, ou como falam, mudança no “frame”. A proteína pode não funcionar normalmente.

Deleção

Ao contrario da inserção, ocorre uma perda de uma letra na leitura do material genético. O que altera a leitura do DNA. Também ocorre uma mudança no “frame”. Em sua maioria produzem uma proteína que pode não funcionar normalmente.

Duplicação

Consiste em uma ou mais cópias da mesma sequencia do DNA, o que muda a estrutura da proteína, e consequentemente pode alterar a função da proteína.

Mutação frameshift

As mutações de inserção, deleção e duplicações normalmente mudam a leitura do DNA, fazendo com que a leitura “frame” altere. A Proteína normalmente não são funcionantes.

Expansão de tripletos

A presença de expansão de tripletos, ocorre quando há várias repetições da trinca de três aminoácidos. Já foi muito explorada no texto sobre o fenômeno da antecipação.

Cada uma dessas alterações pode influenciar a causa, assim como sintomas e sinais das doenças genéticas. O ideal, antes de abrir o resultado de um teste genético, deve-se ter uma consulta com médico geneticista, este irá poder interpretar e explicar as alterações encontradas.

Assim como muitas coisas na medicina, muitas vezes buscamos um profissional para responder perguntas, e estas podem vir com outras respostas. Por exemplo, pode ser feito um simples hemograma, em que suspeita-se de uma infecção de garganta, e a pessoa pode descobrir uma anemia.

Quanto falamos de testes genéticos, muitos desses testes podem fornecer informações sobre os genes e suas variantes em um gene não relacionado a pergunta inicial do teste. Essa informação adicional que não perguntamos são os achados incidentais, ou incidentalomas.

Durante a consulta com médico geneticista, este solicita um teste genético para uma condição genética ou uma síndrome. Este teste pode sequenciar um ou mais genes associados ao quadro clínico do indivíduo, os chamados painéis genéticos.

Entretanto, quando a dúvida do quadro clínico, ou quando não vale a pena investir em um painel genético, é solicitado o sequenciamento completo do exoma ou do genoma. Utilizando-se do mais próximo do “mapeamento genético completo do indivíduo” ou exoma, é possível encontrar uma resposta ou não ao quadro clínico.

Concomitantemente a isso, este teste encontra variantes associadas a condições diferentes do quadro clínico. São condições associadas a predisposição genética a uma doença. Um exemplo é a investigação para deficiência intelectual ou autismo, em que encontra-se uma mutação no gene BRCA2, associado a síndrome de câncer de mama e ovário hereditário.

O colégio americano de genética médica e genômica (ACMG) muitas vezes se preocupou com os achados incidentais de testes genéticos. Sugerindo uma lista de 59 genes associados a condições que não estavam diretamente ligada ao quadro clínico do indivíduo.

No Brasil, a Sociedade Brasileira de Genética Médica e Genômica (SBGM), em associação com projeto diretrizes da Associação Médica Brasileira (AMB), recomendou a informação dos achados incidentais seguindo a ACMG.

As informações dos achados incidentais encontradas em testes genéticos podem ser de importância valiosa, pois tem como objetivo impedir a ocorrência de doenças como câncer ou hipertermia maligna numa anestesia inalatória.

Via de regra, no Brasil, as pessoas preferem saber sobre os achados incidentais, mesmo que a notícia sobre uma potencial doença possa elevar os custos do tratamento. Mas essa decisão de saber ou não sobre os achados incidentais é decisão do paciente.

Na dúvida, sempre procure um médico geneticista antes da realização de quaisquer teste genético. Também pergunte durante a realização da coleta e assinatura do termo de consentimento, se o laboratório oferece a avaliação dos achados incidentais.

A consulta com médico geneticista é bem extensa. Inicia-se com uma consulta médica, um exame físico detalhado e a solicitação de exames complementares. Quando se fala em exames complementares, existem os exames genéticos, entretanto neste artigo irei falar apenas dos exames de imagem e outros não genéticos.

Na investigação da deficiência intelectual, transtorno do espectro autista e dos quadro sindrômicos de um modo geral, sempre é solicitado alguns exames complementares:

1. Ressonância nuclear magnética: observa-se todo o cérebro, buscando alterações do sistema nervoso central, como a hidrocefalia, agenesia de corpo caloso e outras.
2. Ecocardiograma: observa-se o coração, procurando alguma cardiopatia congênita ou outra alteração em grandes vasos como a coarctação da aorta e a dilatação do arco aórtico;
3. Ultrassonografia de abdome total: observa-se o abdome de modo geral, sempre avaliando se há alguma alteração em algum órgão abdominal;
4. BERA e/ou audiometria: avaliação relativa a audição, observando se há ou não alguma alteração audiológica.

Em outros casos são necessários exames complementares específicos, entretanto na avaliação genético-clínica no estudo das doenças raras, em geral, se solicita estes exames. A investigação é sempre individualizada, e cada caso é um caso.

O ideal é sempre dar liberdade ao médico geneticista entender e avaliar quais os melhores exames complementares relativos ao seu caso. Nem sempre todos os pacientes saem com listas e listas de exames.

O mais importante da consulta com médico geneticista é você entender o que cada exame significa e o porquê foi solicitado. O aconselhamento genético como processo necessita do seu completo entendimento do individuo sobre a doença genética.